前言：中文期刊網(wǎng)精心挑選了腫瘤藥物范文供你參考和學習，希望我們的參考范文能激發(fā)你的文章創(chuàng)作靈感，歡迎閱讀。
腫瘤藥物范文1
Abstract： Autophagy is the major intracellular degradation system by which cytoplasmic materials （denatured protein， damaged organelles） are delivered to and degraded in the lysosome to maintain homeostasis. Once carcinogenesis rising up， autophagy would be also employed by cancer cells. Autophagy plays an important role in cancer cells both in protecting against cancer as well as potentially contributing to the growth of cancer. However， autophagy can also contribute to cancer by promoting survival of tumor cells that have been starved. The relationship between autophagy and tumorigenesis need to be further researched， which will help humanity better understand and ultimately overcome the cancers.
Keywords： Tumor， Autophagy， Anti-tumor drug
1 細胞自噬的概念
1.1 自噬的基本概念
傳統(tǒng)的細胞死亡方式分類包括細胞壞死和細胞凋亡2種，后者又稱為程序性細胞死亡，而新近的研究發(fā)現(xiàn)，除壞死和凋亡之外還存在其他細胞死亡方式，例如自噬[1] 。
細胞自噬是真核生物中進化保守的對細胞內(nèi)物質(zhì)進行周轉(zhuǎn)的重要過程。該過程中一些損壞的蛋白或細胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體（動物）或液泡（酵母和植物）中進行降解并得以循環(huán)利用。細胞自噬最早由Ashford和Ponen于1962年用電子顯微鏡在人的肝細胞中觀察到，是細胞中初級溶酶體處理內(nèi)源性底物的重要過程，同時參與維持蛋白代謝平衡及細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，其在清除廢物、結(jié)構(gòu)重建以及細胞生長發(fā)育中起重要作用[2]。自噬存在于真核細胞的病理生理過程中，近年隨著對自噬研究的不斷深入，其在腫瘤中的作用日漸引起廣泛關(guān)注。目前研究表明自噬功能異常在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中均扮演重要角色[3] 。在生物進化中，細胞自噬是一種保守的過程，從酵母到植物細胞再到哺乳動物，都存在這樣的過程，并且其中的很多調(diào)節(jié)因子在多個生物種中都能找到其同源體[4]。
1.2 與自噬相關(guān)的重要細胞器――溶酶體
損壞的蛋白或細胞器在體內(nèi)降解主要有泛素-蛋自酶體途徑（UPS）和溶酶體途徑（細胞自噬）。UPS和自噬在降解過程、機制、亞細胞定位、降解底物、系統(tǒng)活性等方面均有區(qū)別，細胞自噬是UPS受損時的代償途徑，細胞自噬可以在UPS抑制時激活；細胞自噬的長期抑制可導(dǎo)致UPS功能受損，但UPS不能代償細胞自噬被抑制的功能[5] 。本文主要討論溶酶體途徑。
自噬是細胞對持續(xù)性內(nèi)外刺激的非損傷性應(yīng)答反應(yīng)，以維持細胞結(jié)構(gòu)、代謝和功能的平衡。根據(jù)底物進入溶酶體途徑的不同，可將自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬等三類[9]。巨自噬和微自噬過程都產(chǎn)生自噬體，但是，巨自噬形成的自噬體較大。分子伴侶介導(dǎo)的自噬無自噬體形成[6] 。雖然廣義上的自噬包括巨自噬（巨自噬又分為依賴Atg5和Atg7的傳統(tǒng)途徑及依賴Rab-9的非傳統(tǒng)途徑兩種[7] ）、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種類型，通常所說的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的 [8] 。以巨自噬為例，細胞自噬相關(guān)基因主要是指一系列的Atg基因，包括在細胞自噬調(diào)節(jié)中與自噬小體形成相關(guān)的基因，影響溶酶體清除自噬小體的基因，細胞自噬調(diào)節(jié)所必需的基因，自噬小體隔離、運動、成熟相關(guān)的基因，以及調(diào)節(jié)細胞自噬和其他細胞活動的基因等[9]。
1.3 自噬發(fā)生的過程
自噬體發(fā)生過程可分為：自噬體的誘導(dǎo)，形成，運輸及裂解。[10]其中自噬體的形成依賴于兩個泛素樣結(jié)合系統(tǒng)―Atg12 /Atg5和Atg7 /Atg8系統(tǒng)。[11]并可將自噬過程大致劃分為四個主要階段：a. 分隔膜的形成：在應(yīng)激或饑餓狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜凹陷形成杯狀的雙層結(jié)構(gòu)分隔膜，開始在待降解物周圍包繞形成自噬體萌芽。b. 自噬體的形成：分隔膜繼續(xù)延伸，將待降解物完全包繞并與細胞質(zhì)隔離形成自噬體。c. 自噬體的運輸與融合：自噬體形成以后，會將包裹物運輸至溶酶體，再與溶酶體相融合形成自噬溶酶體。d. 自噬體的裂解：自噬溶酶體形成后，待降解物先經(jīng)囊泡酸化，當pH達到所需值后最終被溶酶體中多種蛋自酶降解，其降解產(chǎn)生的小分子物質(zhì)在細胞內(nèi)可以被再循環(huán)利用。[12]
2.自噬的功能
2.1 自噬的基本功能
細胞白噬的生理功能主要包括四個方面：a. 白噬是細胞對代謝應(yīng)激和環(huán)境變化的適應(yīng)性反應(yīng)。代謝應(yīng)激是營養(yǎng)缺乏、缺氧、生長因子損耗等因素導(dǎo)致的，因能量供應(yīng)不足而引起的應(yīng)激反應(yīng)，此時機體動員自身儲備，增加能量和營養(yǎng)供應(yīng)，同時一些細胞因供能不足或為保護機體可能發(fā)生壞死、凋亡等。自噬作用的降解產(chǎn)物氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等可進人物質(zhì)能量循環(huán)，滿足應(yīng)激條件下細胞和有機體代謝的需求。例如自噬可以在細胞處于缺血缺氧等饑餓狀態(tài)時從分解產(chǎn)物中獲得能量。大量研究表明增強的自噬促進了細胞在缺血缺氧等饑餓狀態(tài)下的存活。[13]b. 自噬作為細胞保持穩(wěn)態(tài)的管家機制，有處理廢物的功能。它可去除喪失功能的細胞器、大分子以及細胞質(zhì)內(nèi)成分，防止異常蛋白質(zhì)累積，并可去除細胞內(nèi)病原體，由此對蛋白質(zhì)和細胞器進行質(zhì)量控制。這對于對抗衰老、癌變、神經(jīng)退行性病變、感染等有重要的意義。c. 自噬可能通過處置受損的線粒體和過氧化物酶體而抑制活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生，減少DNA損傷和染色體不穩(wěn)定性，因此，可能具有細胞保護作用。d. 自噬作為程序性細胞死亡的一種，可在細胞無法繼續(xù)維持自身生存時誘導(dǎo)細胞主動性死亡。[14]
自噬橋接了先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，自噬功能障礙與炎癥，感染、神經(jīng)退行性病變和癌癥等均有關(guān)聯(lián)。[2]
2.2 自噬與腫瘤
近期的研究發(fā)現(xiàn)，自噬作用在腫瘤的形成中起著重要作用[15]。 正常生理情況下，細胞自噬利于細胞保持自穩(wěn)狀態(tài)；在發(fā)生應(yīng)激時，細胞自噬通過：a. 限制染色體不穩(wěn)定性，從而減少致癌突變的積累；b. 限制氧化應(yīng)激；3.減少瘤內(nèi)壞死及炎癥等途徑來達到防止有毒或致癌的損傷蛋白質(zhì)和細胞器物質(zhì)積累的目的[16]，從而抑制細胞癌變（最近報道的自噬和衰老之間的聯(lián)系提供了一個額外的自噬的腫瘤抑制作用的基礎(chǔ)[17]）。自噬介導(dǎo)的腫瘤抑制功能可以清除受損的已氧化細胞器，從而防止因積累有毒的氧自由基而導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定。[18]然而，腫瘤一旦形成，細胞自噬為癌細胞提供更豐富的營養(yǎng)，促進腫瘤生長，尤其在當腫瘤內(nèi)還沒有形成足夠的血管為其擴增提供營養(yǎng)時，腫瘤細胞可以通過自噬來克服營養(yǎng)缺乏和低氧的環(huán)境得以生存。同時，自噬為線粒體的分隔可防止促凋亡因子，如細胞色素和凋亡誘導(dǎo)因子的擴散。此外，自噬可以清除電離輻射時受損的大分子或細胞器（如線粒體），保護腫瘤細胞免受電離輻射的作用，從而逃避凋亡而存活下來。當化療、放療后，腫瘤細胞會產(chǎn)生大量的破損細胞器、損壞的蛋白質(zhì)等有害成分，此時提高自噬活性可及時清除這些有害物質(zhì)，并提供應(yīng)急的底物和能量為修復(fù)受損的DNA贏得時間和條件。[19]因此，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，細胞自噬的作用具有兩面性，自噬初期可以作為腫瘤發(fā)生的一種抑制因素；腫瘤一旦形成細胞自噬可促進腫瘤生長。[20]目前為止，由于我們?nèi)詿o法根治腫瘤，許多挑戰(zhàn)拭待解決。最重要的是，應(yīng)該澄清自噬的雙重角色，并且應(yīng)該根據(jù)腫瘤的細胞類型，發(fā)展的不同階段及腫瘤生存的不同微環(huán)境來決定我們采取的應(yīng)對方式。[21]
3.自噬與腫瘤
3.1 自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)
據(jù)報道，鼠的肝癌發(fā)生與發(fā)展過程中伴隨著自噬現(xiàn)象進行性減少，癌前病變期肝細胞自噬活動降低到正常細胞的50%，在肝癌細胞中自噬更是降到正常時的20%。在腫瘤晚期，實體瘤內(nèi)部細胞營養(yǎng)缺乏情況下自噬很可能被激活，維持腫瘤細胞生存。根據(jù)自噬與腫瘤基因的關(guān)系可將腫瘤基因分為三類。第一類是自噬執(zhí)行基因，表現(xiàn)為腫瘤抑制功能，Beclin1就是這類的典型。第二類是參與自噬調(diào)節(jié)的基因，通過促進細胞死亡來抑制腫瘤。第三類是癌基因和抑癌基因，它們在細胞自噬途徑中協(xié)同作用、相互抵制，癌基因和抑癌基因的突變可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。這一類基因包括mTOR，p53等。[22]
3.2 自噬的參與者
目前調(diào)節(jié)自噬的分子中起關(guān)鍵作用的是mTOR復(fù)合體和Beclinl復(fù)合體及p53基因。自噬是一個動態(tài)過程，包括一系列的步驟，這都是由Atg蛋白控制的。迄今為止，在酵母中已發(fā)現(xiàn)30多種Atg，而且很多都與哺乳動物同源。
3.2.1 mTOR mTOR作為A tg蛋白上游調(diào)節(jié)分子被廣泛研究。早期研究發(fā)現(xiàn)mTOR激酶抑制劑一一雷帕霉素可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，作為生長因子、營養(yǎng)和能量的感受器，[23]它的激活與蛋白合成、細胞生長和自噬抑制有關(guān)，提示mTOR在自噬調(diào)控中發(fā)揮重要作用。[24]目前mTOR激酶復(fù)合體可根據(jù)對雷帕霉素的敏感性分為：對雷帕霉素敏感的mTORCl和不敏感的mTORC2。mTORC 1主要調(diào)節(jié)細胞生長、能量代謝和自噬，而mTORC2則主要參與細胞骨架的重組和細胞存活。[25]
3.2.2 Beclin1復(fù)合體 Beclin1復(fù)合體是由Bcl-2， Beclinl（ Beclinl基因也稱BECN1和UVRAG和Vps34基因組成。1998年Liang等在致死性Sinbis病毒性腦炎的大鼠中發(fā)現(xiàn)一種相對分子質(zhì)量為60 000的蛋白質(zhì)，與bcl-2基因產(chǎn)物相互作用能抑制Sinbis病毒的復(fù)制，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡，并可能在宿主的抗病毒防御上起作用，他們將編碼這種蛋白質(zhì)的基因命名為Beclinl[26]）。Beclin1不依賴caspase的裂解酶通過Bec1-C片段壓制激活自噬并促進細胞凋亡，Bcl-2/Bcl-XL通過特殊的交互抑制作用充當抗自噬和抗凋亡的雙重角色。[27] 在研究酵母時發(fā)現(xiàn)：Beclinl復(fù)合體在自噬形成的早期階段發(fā)揮重要作用，其主要通過兩種方式來對自噬進行調(diào)控：（1）Bcl-2， UVRAG、死亡相關(guān)蛋白激酶DAPK（death-associated protein kinase，DAPK）和CDK分別發(fā)揮對該復(fù)合體的抑制與活化作用，從而達到對自噬的調(diào)節(jié)；（2） Vps34產(chǎn)生的PI3P可促進自噬相關(guān)蛋白Atg結(jié)合到膜上，形成前自噬結(jié)構(gòu)，促進自噬。[28]
3.2.3 p53 p53對自噬的調(diào)控具有雙向性。一方面，細胞核內(nèi)的p53通過激活自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄而誘導(dǎo)自噬；另一方面，胞質(zhì)中的p53對自噬則起抑制作用，后者的具體作用尚待研究。[29]
4 自噬途徑抗腫瘤藥物概況
目前，針對自噬開發(fā)抗腫瘤藥物正日益受到關(guān)注。通過對自噬機制的深入研究，可能會幫助人們發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療潛在靶點。目前針對自噬主要有以下幾種藥物開發(fā)策略：a. mTOR激酶抑制劑；b. 酪氨酸激酶抑制劑；c. Bcl-2抑制劑；d. 腫瘤新生血管生成抑制劑；e. 雌激素受體拮抗劑；f. 組蛋白去乙酰化酶抑制劑；7＼g. 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[30]。其中最常見的為mTOR激酶抑制劑，自噬可以抵消化療及放療對腫瘤的抑制作用，因此，如果抑制自噬作用將會提高抗腫瘤藥物的療效，這類自噬抑制劑包括Lys05，3-MA（3-甲基腺嘌呤，是磷脂酰肌醇3激酶的抑制劑，可特異性阻斷自噬中自噬體的形成，被廣泛用作自噬的抑制劑。）， CQ （氯喹）和 BA（巴伐洛霉素A1）等。[31]其中Lys05是二聚體的氯喹，相比氫化氯喹，可以更多地沉積在溶酶體中來阻斷自噬，在活體內(nèi)外多種人類癌癥細胞系中均能更有效地產(chǎn)生抗腫瘤作用。[32]
5 自噬抗腫瘤面對的問題
5.1 自噬與凋亡
目前研究發(fā)現(xiàn)，自噬與凋亡之間的關(guān)系大致為3種：a. 自噬為凋亡所需，b. 自噬抑制凋亡保護細胞，c. 自噬與凋亡共同促進細胞死亡[33]。凋亡和自噬是參與維持機體正常的生理平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定重要機制，與正常生長發(fā)育以及腫瘤等多種疾病發(fā)展過程都有著密切的聯(lián)系。對于腫瘤的治療，傳統(tǒng)的方法是誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，然而，腫瘤細胞中凋亡抗性的出現(xiàn)成為腫瘤治療的主要障礙。自噬作為另外一種細胞程序性死亡方式與凋亡一樣有著復(fù)雜的分子機制和調(diào)控機制，它們之問存在密切的聯(lián)系，并且存在許多相同的調(diào)節(jié)蛋白，因果關(guān)系尚需要深入解析。[34]
5.2 自噬與抗腫瘤藥物的關(guān)系
自噬是一種生理機制，它在抗腫瘤藥物作用于腫瘤細胞的過程中也會發(fā)生。抗腫瘤藥物引起腫瘤細胞發(fā)生自噬與藥物的種類、腫瘤細胞的類型、藥物的濃度、藥物作用細胞的時間等因素有關(guān)。由于自噬的特點，藥物誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生自噬后會出現(xiàn)兩種不同的結(jié)果：一種是保護細胞防止周圍環(huán)境帶來的損害；另一種是啟動細胞主動性的II型細胞死亡程序，目前，對于這兩種不同結(jié)果的產(chǎn)生還沒有發(fā)現(xiàn)特定的規(guī)律[34 ]。抗腫瘤藥物在引起腫瘤細胞產(chǎn)生自噬的同時可能還會導(dǎo)致凋亡。抗腫瘤藥物與自噬的相關(guān)因素，以及自噬與凋亡之間的密切聯(lián)系都有待于進一步研究。能夠找到靶向于自噬分子機制的抗腫瘤藥物對于腫瘤的分子治療具有重要的意義。如何使抗腫瘤藥物能誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生自噬，繼而引起細胞死亡？如何來消除自噬對腫瘤細胞的保護作用？如果這些問題被解決，那么藥物誘導(dǎo)腫瘤細胞的自噬對于腫瘤的治療將能起到一個積極的作用[35] 。
6 發(fā)展與展望
自噬在腫瘤治療中起的作用可成為一個新的手段，但是，由于癌癥作為一個系統(tǒng)性疾病的復(fù)雜性，腫瘤細胞的命運不是由任何單一信號路徑?jīng)Q定的，[36]大量的自噬互聯(lián)通路在系統(tǒng)層面需要進一步澄清；另一方面，從治療的角度看，掌握自噬是否有必要、時機及如何利用自噬用于對抗腫瘤細胞仍具有挑戰(zhàn)性。[37]也因此自噬治療腫瘤進入臨床還需要進一步探索和努力。[38]
參考文獻：
1、陸立鶴 and 吳偉康， 細胞死亡方式研究進展. 國際病理科學與臨床雜志， 2005. 25（6）： p. 507.
2、Arroyo， D.S.， et al.， Autophagy in inflammation， infection， neurodegeneration and cancer. International immunopharmacology， 2014. 18（1）： p. 55-65.
3、何韜， 王海杰， and 譚玉珍， 自噬在細胞存活和死亡中的作用. 生理科學進展， 2008. 39（1）： p. 37-40.
4、王寵， 張萍， and 朱衛(wèi)國， 細胞自噬與腫瘤發(fā)生的關(guān)系. 中國生物化學與分子生物學報， 2010. 26（11）： p. 988-997.
5、Wojcik， S.， Crosstalk between autophagy and proteasome protein degradation systems： possible implications for cancer therapy. Folia Histochemica et Cytobiologica， 2013. 51（4）.
6、王海杰 and 譚玉珍， 溶酶體途徑在細胞自噬過程中的功能意義. 生命科學， 2011. 23（8）： p. 723-729.
7、Shigeomi Shimizu，Autophagic Cell Death and Cancer.Molecular Sciences.2014， 15：p.3145-3153.
8、馬泰， 孫國平， and 李家斌， 細胞自噬的研究方法. Progress in Biochemistry and Biophysics， 2012. 39（3）： p. 204-209.
9、Liang， C. and J.U. Jung， Autophagy genes as tumor suppressors. Current opinion in cell biology， 2010. 22（2）： p. 226-233.
10、張發(fā)仁， et al.， 自噬的概述. 汕頭大學醫(yī)學院學報， 2005. 18（4）： p. 250-253.
11、顏次慧， et al.， 自噬在細胞生存和腫瘤發(fā)生中的作用. 中國藥理學通報， 2005. 21（3）： p. 269-273.
12、孟明， 李春曉， and 洪洋， 細胞自噬與腫瘤， 感染和免疫耐受. 醫(yī)學研究與教育， 2011. 28（1）： p. 65-69.
13、張丹，缺血缺氧狀態(tài)下細胞自噬的研究進展.國際病理科學與臨床雜志，2009.29：p.293
14、李曉婷 and 張曉鵬， 細胞自噬在腫瘤發(fā)生， 轉(zhuǎn)移與治療中的作用. 當代醫(yī)學， 2011. 17（9）： p. 13-14.
15、王樹彥， 周易明， and 陳宗， 自噬與腫瘤的發(fā)生和治療研究進展. 復(fù)旦學報： 醫(yī)學版， 2008. 35（6）： p. 928-934.
16、Morselli， E.， et al.， Anti-and pro-tumor functions of autophagy. Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Molecular Cell Research， 2009. 1793（9）： p. 1524-1532.
17、Hoare， M.， A.R. Young， and M. Narita. Autophagy in cancer： having your cake and eating it. in Seminars in cancer biology. 2011. Elsevier.
18、Brech A， Ahlquist T， Lothe R A， et al. Autophagy in tumour suppression and promotion[J]. Molecular oncology， 2009， 3（4）： 366-375.
19、Lozy， F. and V. Karantza. Autophagy and cancer cell metabolism. in Seminars in cell & developmental biology. 2012. Elsevier.
20、Münz， C. Autophagy in cellular transformation， survival and communication with the tumor microenvironment. in Seminars in cancer biology. 2013. Elsevier.
21、Zhou， S.， et al.， Autophagy in tumorigenesis and cancer therapy： Dr. Jekyll or Mr. Hyde？ Cancer letters， 2012. 323（2）： p. 115-127.
22、成軍，腫瘤基因與細胞自噬.現(xiàn)代細胞自噬分子生物學，2011.17：244
23、Meijer， A.J. and P. Codogno， Regulation and role of autophagy in mammalian cells. The international journal of biochemistry & cell biology， 2004. 36（12）： p. 2445-2462.
24、陳洪菊， 屈藝， and 母得志， mTOR 信號通路的生物學功能. 生命的化學， 2010. 30（4）： p. 555-561.
25、Brech， A.， et al.， Autophagy in tumour suppression and promotion. Molecular oncology， 2009. 3（4）： p. 366-375.
26、康凱夫， et al.， Beclin1 在原發(fā)性肝細胞癌中的表達及其臨床意義. 南方醫(yī)科大學學報 （J South Med Univ）， 2009. 29： p. 152.
27、Amelio， I.， G. Melino， and R.A. Knight， Cell death pathology： cross-talk with autophagy and its clinical implications. Biochemical and biophysical research communications， 2011. 414（2）： p. 277-281.
28、張秀春， 李丹妮， and 李豐， 自噬的調(diào)控通路和腫瘤. 生命科學 （Zhang Xiu-Chun， Li Dan-Ni， Li Feng. A regulatory pathway of autophagy and tumor， 2011. 23（1）： p. 19-25.
29、Lorin， S.， et al. Autophagy regulation and its role in cancer. in Seminars in cancer biology. 2013. Elsevier.
30、費國良， 吳克偉， and 朱孝峰， 自噬與腫瘤靶向治療. 腫瘤學雜志， 2009. 5： p. 029.
31、Chen， S.， et al.， Autophagy is a therapeutic target in anticancer drug resistance. Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Reviews on Cancer， 2010. 1806（2）： p. 220-229.
32、Macintosh， R.L. and K.M. Ryan. Autophagy in tumour cell death. in Seminars in cancer biology. 2013. Elsevier.
33、李國東， 全， and 李本義， 細胞自噬在腫瘤中作用的研究進展. 癌癥， 2009. 28（4）： p. 445-448.
34、尚瑩 and 陸羨， 腫瘤治療過程中凋亡與自噬的關(guān)系. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展， 2010（4）： p. 766-769.
35、虞燕霞， et al.， 自噬激活與抗腫瘤藥物的作用. 中國藥理學通報， 2006. 22（2）： p. 137-141.
36、Shi， Z.， et al.， A systems biology analysis of autophagy in cancer therapy. Cancer letters， 2013. 337（2）： p. 149-160.
腫瘤藥物范文2
【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物；不良反應(yīng)；調(diào)查；分析
1.前言
我國是腫瘤疾病的高發(fā)區(qū)之一，據(jù)可靠數(shù)據(jù)顯示我國腫瘤的發(fā)病人數(shù)占世界發(fā)病人數(shù)的55%。國家癌癥中心對我國的癌癥數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)的整理，得出結(jié)論[1]：到2011年為止，我國癌癥死亡的主要原因有肺癌，肝癌，胃癌，食管癌，結(jié)直腸癌，女性乳癌，胰腺癌，腦癌，子宮頸癌和白血病等，這些原因顯示腫瘤死亡率達84%。現(xiàn)在腫瘤已經(jīng)使人體健康受到了巨大挑戰(zhàn)。因此治療腫瘤是顯得非常重要。
目前治療腫瘤或者抑制腫瘤細胞的有效手段是應(yīng)用抗腫瘤藥物對于腫瘤藥物其識別性較差，在殺死或抑制其腫瘤細胞事，也會相應(yīng)的對正常細胞造成傷害，從而出現(xiàn)一些不良的反應(yīng)。本文對從2015年1月至2016年1月對XXXX醫(yī)院應(yīng)用抗腫瘤藥物的83例病人不良反應(yīng)的總結(jié)報告作出例科學的統(tǒng)計學分析。
2.資料與方法
2資料和方法
2.1臨床資料
筆者搜集了該XXXX醫(yī)院從2015年1至2016年1月收治的病人中其中有83例患者對抗腫瘤藥物有不良反應(yīng)，包括56例男性和27例女性，他們分別占就診人數(shù)的67.47%和32.53%，年齡大部分在23?75歲左右，平均年齡能達到49.3歲。本次調(diào)查通過XXXX醫(yī)院倫理委員會的審查，做到了嚴格尊重患者的醫(yī)院。
2.2研究方法
筆者對XXXX醫(yī)院的病人的醫(yī)療記錄，年齡，性別，治療方案，化療藥物，不良反應(yīng)類型都通過電子表格的形式整理出來，并且還得出抗腫瘤治療的患者出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)占的比重、不良反應(yīng)的時間和統(tǒng)計結(jié)果，總結(jié)了抗腫瘤藥物可能會引起不良反應(yīng)。
3.調(diào)查結(jié)果
3.1抗癌藥物治療發(fā)生的概率和不良反應(yīng)的種類
筆者在統(tǒng)計使用抗腫瘤藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的83例患者得出：常骨髓抑制和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，心臟毒性，呼吸副作用，毒性為常見的不良反應(yīng)。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)最高的發(fā)生率的消化系統(tǒng)，占其不良反應(yīng)的42.13%，其次是神經(jīng)毒性，占全部不良反應(yīng)的15.17%，接著骨髓抑制。約占14.32%，最后是心臟毒性，對呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)分別9.27%、2.73%和16.38%。
3.2抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分析
（1）抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，也有對其現(xiàn)象作出相關(guān)的描述。其中王D[2]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，患者因患病被收治入院，其中消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為64.7%。筆者通過對醫(yī)院不良反應(yīng)的統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)的發(fā)生概率為42.13%。常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嘔吐，惡心，食欲不振，抗腫瘤藥物引起的惡心，嘔吐機制有兩個方面：一是造成消化道黏膜的損傷，使腸嗜鉻細胞分泌5-羥色胺，使延髓中樞產(chǎn)生嘔吐興奮；二是抗腫瘤的藥物可以使大腦的第四腦室興奮進而引起嘔吐。抗腫瘤藥物的應(yīng)用起決定性的作用往往是消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，但也會影響患者的生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)積極為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)做好準備，如果有必要，應(yīng)使用止吐藥。
（2）神經(jīng)毒性抗癌藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的副作用的表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、頭痛、發(fā)燒、四肢感覺異常，根據(jù)醫(yī)院的統(tǒng)計結(jié)果。發(fā)生率為15.17%。劉穎[3]和其他研究人員統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院186例不良反應(yīng)報告顯示，神經(jīng)毒性發(fā)生率19.35%。發(fā)熱，畏寒，頭痛，身痛為主要表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)[4]，抗腫瘤藥物對周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)的作用，用藥后出現(xiàn)手指麻木，減少了反射和腸梗阻出現(xiàn)，一般停藥后現(xiàn)象就會消失。臨床應(yīng)注意抗腫瘤藥物的對神經(jīng)系統(tǒng)的傷害，積極合理的處好其不良反應(yīng)。
（3）骨髓抑制是最常見的不良反應(yīng)之一，在不良反應(yīng)的發(fā)生率為14.32%，血小板的、白細胞、中性粒細胞的降低為主要表現(xiàn)。不良發(fā)應(yīng)得發(fā)生程度與病人的體質(zhì)、藥物種類、以及藥物的劑量息息相關(guān)。在使用抗腫瘤的藥物應(yīng)密切關(guān)注患者的血液指標，及時調(diào)整用藥，緩解患者的并發(fā)癥。王利明[4]和其他研究人員發(fā)現(xiàn)，在患者的抗腫瘤前，適當?shù)氖褂萌肆＜毎浯碳ひ蜃樱蓽p少和避免嚴重的骨髓抑制，并應(yīng)注意抑制引起感染和出血。
（4）應(yīng)用的抗癌藥物也可引起其他不良反應(yīng)等不良反應(yīng)有心臟毒性，呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)。相對于其他不良反應(yīng)少。應(yīng)合理應(yīng)用抗腫瘤新藥，并及時采取相應(yīng)的治療措施加以預(yù)防其不良發(fā)應(yīng)。
4.結(jié)論
腫瘤是嚴重威脅著人類的健康，抗腫瘤藥物的應(yīng)用使得腫瘤疾病得到的治療，并且還有了新的突破，但面臨的主要問題[5]是抗腫瘤藥物有不良反應(yīng)發(fā)生率和毒副作用，加上現(xiàn)在抗腫瘤藥物市場的競爭力不同，并且每種藥物的藥理作用是不一樣的，對人體也有不同的影響。
近期毒性反應(yīng)和遠期毒性反應(yīng)是抗腫瘤藥物的不良反按時間所劃分的：近期毒性反應(yīng)一般指發(fā)生于給藥后1月內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，還可以分為：局部和全身反應(yīng)[6]。局部反應(yīng)主要用于血管滲漏和靜脈炎。全身反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)。如呼吸困難，喉痙攣，血管性水腫，蕁麻疹，面部潮紅和其他紫杉酚的抗腫瘤藥物重大不良反應(yīng)的表現(xiàn)可能與血漿組胺游離或賦形劑有關(guān)。甲氨蝶呤將表現(xiàn)出肺損傷的癥狀，主要是由于重復(fù)使用很長一段時間，并導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)抗體反應(yīng)[7]。在應(yīng)用過程中臨床工作者應(yīng)該知道常見的不良藥物反應(yīng)和治療方法，開發(fā)用于不同患者個性化治療方案，盡可能減少藥物[8]的毒副作用。通過對各種不良反應(yīng)的發(fā)生的因素的總結(jié)，將會提高患者的生活質(zhì)量。
【參考文獻】
[1]陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅等.2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤，2015，24（1），1-10.
[2]王D.抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治[J]，臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012，11（10），746-747.
[3]劉穎.抗腫瘤藥物不良反應(yīng)情況調(diào)查及相關(guān)因素分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，14（11），1972-1973.
[4]王力明，王書民，梁彩霞.抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的減免及注意事項[J].河北中醫(yī)，2009，31（7），1064-1065.
[5]劉惠軍，楊興東，張曉麗.抗腫瘤藥物不良反應(yīng)調(diào)查分析[J].中國民康醫(yī)學，2010，22（6），761-762.
[6]田紅，賀星，徐頌，陳常青.化學合成類靶向抗腫瘤藥物的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床.2009.01（15）：8-14
腫瘤藥物范文3
關(guān)鍵詞：替尼；抗腫瘤藥物；專利分析
Patent Analysis of Anti Tumor Drugs of the Tinib
WANG Yan-Zhuo1，LI Zheng-Hong2，WEI Peng-Fei1，YU Shuang-Cheng1
（1.School of Public Health，Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China；2.Library，The First Bethune Hospital of Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China）
Abstract：Retrieval of the patent for the application of the anti tumor drug in china，from the patent application， the applicant， technical topics and other aspects of research，and analysis of patent layout，on this basis， the development of domestic research institutions and related enterprises for the development of anti tumor drugs for the late development， patent protection strategy to provide some reference.
Key words：Tinib；Anti tumor drugs ；Patent analysis
替尼類藥物通常指的是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，替尼類藥物作為新的靶向抗腫瘤藥物，其具備療效顯著、靶向性高、不良反應(yīng)小等多個優(yōu)點，是近年來抗腫瘤藥物研究的熱點。2001年伊馬替尼的上市拉開了替尼類在抗腫瘤化學藥舞臺的序幕，目前全球已上市的酪氨酸激酶抑制劑已超過20個，其中絕大部分用于抗腫瘤。2011 年，我國首個自主知識產(chǎn)權(quán)EGFR 靶向抗腫瘤藥鹽酸埃克替尼的 上市，標志著打破了小分子靶向抗腫瘤藥完全依賴進口的局面[1]。專利作為一種無形資產(chǎn)，具有巨大的商業(yè)價值，是提升企業(yè)競爭力的重要手段。替尼類抗腫瘤藥物廣闊的市場前景使得對其專利的保護競爭日趨激烈，我國藥企要重視專利的應(yīng)用[2]。本文對在華申請的替尼類抗腫瘤藥物專利進行分析，了解其相關(guān)專利申請現(xiàn)狀及專利布局，以期為我國制藥企業(yè)制定專利策略、爭奪本土市場提供一定參考。
1 數(shù)據(jù)來源
使用國家知識產(chǎn)權(quán)局的數(shù)據(jù)庫。檢索時間截止2016年8月8日，選擇摘要和IPC分類號兩個字段進行檢索，檢索到替尼類藥物的發(fā)明申請專利共1070項，經(jīng)人工去噪后得到845項與抗腫瘤藥物相關(guān)的替尼類藥物的專利。
2 專利分析
對檢索到的替尼類抗腫瘤藥物專利數(shù)據(jù)從申請趨勢、申請人、法律狀態(tài)、技術(shù)主題等方面進行分析，以了解替尼類抗腫瘤藥物發(fā)展的特點和發(fā)展趨勢。
2.1申請趨勢分析 可以將替尼類抗腫瘤藥物專利的申請趨勢分為以下3個主要發(fā)展階段，見圖1。
第一階段是1993～2004年，處于萌芽期。該階段專利申請量較少，且大多數(shù)是國外公司申請的，并且完成了核心專利的布局。如瑞士諾華公司于1993 年在我國申請保護包括伊馬替尼的通式化合物及其藥物組合物和制備方法，1996年美國輝瑞公司在我國申請保護厄洛替尼的通式化合物，1996年英國阿斯利康公司在我國要求保護吉非替尼的化合物[3]。此階段由于原研公司已完成重要專利布局，且尚未有臨床批準，仿制藥企尚未跟進，所以國內(nèi)公司在此階段申請量較少。
第二階段是2005～2010年，處于調(diào)整發(fā)展期。隨著替尼類抗腫瘤藥物逐漸顯現(xiàn)出的的效果、效益，全球新藥研發(fā)和國內(nèi)仿制藥開發(fā)紛紛瞄準了這一領(lǐng)域，這一階段專利申請量有所提升。
第三階段是從2011年至今，處于發(fā)展階段。許多原研公司的核心專利相繼到期，國內(nèi)許多公司紛紛進行仿制藥的生產(chǎn)。加之2011 年我國首個自主知識產(chǎn)權(quán)EGFR 靶向抗腫瘤藥鹽酸埃克替尼上市，上市后兩年的銷售額分別為 3.1 億和 4.8 億元，這一豐厚的回報點燃了一眾企業(yè)的熱情，所以這一階段專利申請量大幅提升[4]。
2.2法律狀態(tài)分析 公開發(fā)明和實質(zhì)審查占了50%的比例，可見一半的專利是近幾年申請的，說明替尼類抗腫瘤藥物依然是研發(fā)的熱點，見圖2。
2.3申請人分析
2.3.1申請人類型分析 由圖3可以看出專利申請人類型主要以公司為主，占了67.22%。說明國內(nèi)的研發(fā)主要是由產(chǎn)業(yè)推動，產(chǎn)業(yè)化程度較高[5]。其次是以合作的形式申請，合作的形式很多，主要以公司與個人、公司與公司為主，如許學農(nóng)與蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司合作、孔慶忠與山東藍金生物工程有限公司合作。在我國以個人形式申請的專利容易中途放棄，個人的能力與公司相比有限，但如果個人選擇與公司合作，便能發(fā)揮各自優(yōu)勢，達到1+1>2的效果。
2.3.2申請人分析 申請人排名中，國內(nèi)申請人居多，前十名中占了九位，說明我國對替尼類抗腫瘤藥物較為關(guān)注，具體情況，見表1。
國內(nèi)申請人中，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司的申請量排在第一，均為近幾年申請。2013年7月江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司成為獲準替尼類產(chǎn)品上市的國內(nèi)本土企業(yè)，主要涉及伊馬替尼仿制藥領(lǐng)域，說明其在伊馬替尼仿制藥領(lǐng)域科研實力強、投入較多[6]。
國外申請人中，諾華公司作為唯一進入申請人排名前十的非本土企業(yè)，主要以伊馬替尼為主，但大多數(shù)專利不是近年來申請的。作為伊馬替尼的原研公司，其在我國的專利布局十分嚴密，雖然2013年在我國申請的核心專利到期，但仍有許多專利處于保護狀態(tài)。
2.4專利申請區(qū)域分析 經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)專利申請量靠前。如圖4可以看出江蘇、山東、上海、浙江、廣東這五個地區(qū)的申請量占了全國的62%，其中江蘇排名第一，占國內(nèi)申請總量的24%，山東排名第二，占國內(nèi)申請總量的16%，專利集中度較高。
2.5專利技術(shù)主題分析 對替尼類抗腫瘤藥物專利的技術(shù)主題進行標引，分為化合物、晶體、鹽、中間體、制備方法、組合物、制劑、用途、聯(lián)合用藥九個技術(shù)主題。由圖5可以看出，制備方法和晶體排在前兩位，申請人之所以將這兩個主題作為申請重點是因為在臨床已證明替尼類抗腫瘤藥物具有顯著效果的基礎(chǔ)上，將其制成生物利用度更高、釋放效果更好、更易服用的晶體是增加潛在市場的有效手段，且制備方法和晶體利于專利的繼續(xù)布局[7]。
3 專利布局分析
替尼類抗腫瘤藥物的申請量排名中，前三名分別是伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼。下面以伊馬替尼為例，分別對諾華公司和江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司在華專利布局進行分析。
3.1諾華公司在華專利布局分析 諾華公司在我國對伊馬替尼專利的申請量最多，并且在我國伊馬替尼申請的排名中居于首位，諾華公司作為伊馬替尼的原研公司，所以對諾華公司關(guān)于伊馬替尼的在華申請布局進行分析。
首先在技術(shù)布局上，諾華公司申請關(guān)于伊馬替尼的化合物、晶體、制劑、組合物等多個技術(shù)主題，全面保護了伊馬替尼及其相關(guān)衍生的技術(shù)專利，如圖6所示。諾華公司于1993年首次在中國申請關(guān)于伊馬替尼的專利，專利的申請?zhí)枮镃N93103566.X，要求保護伊馬替尼的通式化合物。隨后諾華公司在此基礎(chǔ)上繼續(xù)開發(fā)，在申請?zhí)朇N98807303.X中要求保護伊馬替尼甲磺酸加成鹽的新晶形專利，隨著對伊馬替尼研究的深入，相繼對伊馬替尼的組合物、制劑、用途等方面申請了專利，可以看出諾華公司率先對伊馬替尼的核心專利進行保護，隨后對組合物、制劑、用途等專利進行保護，可見諾華公司對伊馬替尼在我國進行完善而周密的專利布 局[8]。在時間布局上，諾華公司關(guān)于伊馬替尼在華專利的申請從1993年持續(xù)到2013年，如圖6所示。這種連續(xù)性的保護策略使其在較長時期內(nèi)壟斷了伊馬替尼的相關(guān)市場。諾華公司這種圍點式的專利布局方法，圍繞著核心專利，申請專利，這種有主次、分輕重的專利布局戰(zhàn)略值得我國相關(guān)藥物研發(fā)的企業(yè)學習[9]。
3.2江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司在華專利布局分析 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司對替尼類抗腫瘤藥物專利的申請量排在第一，其中伊馬替尼的專利申請量占有較大比例，所以對江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司對伊馬替尼在華申請專利的布局進行分析。
在技術(shù)布局上，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司主要以申請伊馬替尼的中間體、晶體、制劑等 專利為主，其中關(guān)于伊馬替尼晶體的專利占了很大一部分，如圖7所示。由于諾華公司率先在我國申請了伊馬替尼的核心專利，并構(gòu)建了層層的技術(shù)壁壘，使得江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司的研究一直集中在專利上。如在CN201010176726.2和CN201410026320.4中申請關(guān)于伊馬替尼晶體及其制備方法的專利，在申請?zhí)朇N201410587903.4和CN201010176651.8 中申請關(guān)于伊馬替尼中間體制備方法的專利。隨著2013年，諾華公司在我國的伊馬替尼原始化合物專利保護到期，使我國出現(xiàn)了關(guān)于伊馬替尼仿制藥的專利申請，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司在申請?zhí)朇N201310320475.4和申請?zhí)朇N201510254423.0中申請關(guān)于伊馬替尼的精制方法，這種方法收率高，成本低，操作簡單，對設(shè)備要求低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。在時間布局上，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司通過對原研藥廠專利信息的挖掘分析，于2010年開始申請關(guān)于伊馬替尼的專利，雖然起步晚，但其發(fā)展迅速。江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司這種戰(zhàn)線式布局，有重點、有延伸，通過專利和后續(xù)專利的布局為仿制藥的生產(chǎn)做好了充足的準備[10]。
在華專利申請的時間軸
4 結(jié)論與啟示
4.1我國關(guān)于替尼類抗腫瘤藥物專利的申請量呈上升趨勢。由于抗腫瘤藥物需求的刺激，相關(guān)藥物研發(fā)日益活躍，專利申請量近年來迅速增加，可以看出未來市場的競爭會越來越激烈。
4.2我國制藥企業(yè)的藥物研發(fā)能力不斷增強。在申請人排名中，我國申請人占了絕大部分且排名靠前。但我國申請人的申請范圍大都局限在我國，面臨"走出去"還有很長的路要走。
4.3絕大部分的替尼類抗腫瘤藥物的原研公司都是國外公司，其不僅掌握著藥物的核心專利，而且有著嚴密的專利布局。我國制藥企業(yè)應(yīng)以現(xiàn)有產(chǎn)品的技術(shù)和專利保護上的薄弱環(huán)節(jié)作為突破口，并借鑒和學習國外公司分層次、有階段的專利布局戰(zhàn)略，在獲得好的產(chǎn)品之后，應(yīng)盡快對核心專利進行布局，并從核心專利到專利層層保護，確保專利布局覆蓋全面，同時還要進行延續(xù)保護。
4.4隨著許多原研公司的核心專利到期，我國企業(yè)紛紛抓住這一機會，進行仿制藥的生產(chǎn)。專利主要集中在晶體和制備方法的申請上，既可以規(guī)避專利侵權(quán)，也可以進一步優(yōu)化活性成分的理化性質(zhì)，為仿制藥的生產(chǎn)做好鋪墊。值得注意的是，雖然原研公司的核心專利到期，但其仍有許多專利處于保護中，我國制藥企業(yè)需要提高創(chuàng)新和研發(fā)能力，從而提高國際競爭力。
參考文獻：
[1]紀媛媛.運用專利策略爭奪本土市場以EGFR 為靶點的抗腫瘤藥物專利現(xiàn)狀分析[J].中國發(fā)明與專利，2012（6）：59-62.
[2]齊悅?cè)纾瑲W陽雪宇，陳紅霞，等.舒尼替尼藥物中國專利分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（12）：169-164.
[3]青山."替尼類"抗腫瘤新藥迎來井噴[J].中國制藥技術(shù)經(jīng)濟與管理，2014（4）：1-4.
[4]李滿宇，王青華.慢性白血病的克星.替尼類靶向藥物之專利分析[J].中國發(fā)明與專利，2011（8）：116-119.
[5]西祥.新化學實體藥物專利布局策略--以阿斯利康公司藥物吉非替尼在華系列專利為例[J].中國發(fā)明與專利，2012（1）：53-55.
[6]王斯婷，艾欣."陸勇案"的背后--伊馬替尼在中國的專利狀況分析[J].中國發(fā)明與專利，2016（5）：110-115.
[7]解佳燁，劉姝晶.靶向抗腫瘤藥--厄洛替尼專利申請概況分析[J].中國發(fā)明與專利，2014（8）：48-54.
[8]郭楊，劉超，胡元佳，等.外國制藥企業(yè)在我國專利布局分析[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43（12）：124-127
[9]朱萍.2002-2011年中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院專利情報分析[J].預(yù)防醫(yī)學情報雜志，2012，28（10）：828-832.
腫瘤藥物范文4
化療前的相關(guān)告知①對患者的告知，包括不良反應(yīng)與注意事項(脫發(fā)、口腔炎、疲勞、易感染、易出血等常見不良反應(yīng)及注意事項)，對惡心、嘔吐、厭食等癥應(yīng)一帶而過，以免引起心理暗示，使患者消除擔心和懼怕，增強信心，面對現(xiàn)實積極配合治療。②對患者家屬的交談:包括患者的病情及預(yù)后，使家屬有一定的思想準備，尤其當藥物僅為輔助治療手段時，目的僅是緩解癥狀和延長生命時不至于對治療期望值過高而產(chǎn)生誤解。另外化療期間應(yīng)注意飲食、睡眠、衣著、環(huán)境的配合;加強病情觀察，有情況及時報告醫(yī)師，按期復(fù)診等。用藥前①了解患者血液檢查結(jié)果，如肝腎功能、白細胞、血紅蛋白、血小板等各項生化指標是否正常，并仔細觀察患者情況及詢問其有無不適的感覺。②了解患者是否簽署化療知情同意書，在此同意書中要有明確的說明，大多數(shù)化療藥物都對組織有很強的刺激性，外滲或外漏可造成局部組織的損傷或壞死。③了解所用藥物的毒副作用、代謝途徑、排泄途徑等，以及化療藥物使用既往史、化療療程等。④了解患者有無用藥過敏史及是否使用過生物制劑。⑤準備處理藥物外滲所需的物品，如冰塊、硫酸鎂等。掌握藥物外滲后的處理方法［1］。
用藥時①嚴格掌握各種抗腫瘤藥物的稀釋和保存方法，嚴格無菌操作并現(xiàn)用現(xiàn)配，要充分稀釋和搖勻，注意藥物配伍禁忌及是否避光等，并注意自我防護。②有計劃的選擇和保留靜脈，可由四肢遠端向近端依次選擇直而易固定的靜脈給藥，不宜選擇較細的靜脈以及關(guān)節(jié)附近的靜脈，以防藥液外滲。最佳靜脈的條件是有完整、彈性的皮膚支持，血管柔軟、粗直，富有彈性，易于觸及、充盈良好且不易滑動。③靜脈穿刺要求準確，注藥前先用無藥液體滴注，確定針頭在血管里且暢通無阻后再滴注化療藥物。④告知患者，如有疼痛、腫脹或其他等不適，應(yīng)立即向護士匯報，另換血管注射。⑤化療藥物濃度不宜過高，給藥速度不宜過快，20mL藥液至少需要3min，或者以5mL/min的速度滴注，避免血管在短時間里受到強烈刺激而出現(xiàn)損害。⑥應(yīng)用化療藥物期間要密切觀察輸液局部情況，及時傾聽患者主訴，保證第一時間發(fā)現(xiàn)滲漏。⑦確有外漏時，應(yīng)立即停止化療藥物的輸入，但并不拔針，立即回抽血液或藥液，盡可能將外滲的藥液吸出，遵醫(yī)囑注入藥物保護血管，然后拔針更換注射器、更換注射部位。局部冷敷24h，24h后熱敷，并經(jīng)常觀察局部情況。如有異常，報告醫(yī)師［2］。用藥后①滴注完畢時再用無藥液液體滴注沖管，減輕對血管的刺激。②詢問患者有何不適。用藥監(jiān)測及療效觀察觀察并詢問患者占位引起的癥狀及活動能力有無改善，疼痛癥狀有無減輕等，以及自我感覺是否好轉(zhuǎn)。觀察、處理和預(yù)防不良反應(yīng)①向患者進行健康宣教，盡可能地預(yù)防和減輕不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、口腔炎、出血等)的發(fā)生。②對于絕大多數(shù)藥物都會導(dǎo)致的脫發(fā)，影響了患者的外部形象及心情，易引起恐懼、懊喪等負性情緒。應(yīng)對患者做好健康宣教，脫發(fā)只是暫時的，肯定會再生的。③患者出院時應(yīng)做好出院宣教，使患者了解出院后的注重事項，包括預(yù)防感冒，復(fù)查時間、地點，增強營養(yǎng)等內(nèi)容。路徑組患者對健康宣教知識及化療藥物不良反應(yīng)的掌握率為96%(48/50)，常規(guī)組的掌握率為84%(42/50)，2組比較有顯著性差異(2=4＞3．84，P＜0．05)。
護理路徑提高了護理工作效率，規(guī)范了護理手段應(yīng)用護理路徑后，護士工作有預(yù)見性、計劃性、時限性地向患者提供主動的、連續(xù)的護理，使護理工作制度化、常規(guī)化，從而避免了因護理工作繁雜或個人能力不同而造成的護理質(zhì)量下降，提高了護理工作效率及醫(yī)院綜合質(zhì)量。護理路徑提高了患者對護士工作的滿足度，融洽了護患關(guān)系應(yīng)用護理路徑后，患者對護士工作的滿意度得到明顯提高，無護理糾紛發(fā)生。患者焦慮程度明顯下降，能夠積極配合護理工作，減少和減輕了化療不良反應(yīng)的發(fā)生。護理路徑縮短住院時間，降低了患者費用臨床護理路徑使繁瑣、細碎的護理活動變得程序化和標準化，有效地減少了護理差錯的發(fā)生，縮短患者的住院時間，從而降低了患者住院費用和醫(yī)療成本費用。從一定程度上改善了患者心理狀態(tài)，增強了用藥的療效，提高了生活質(zhì)量。
作者：任蘇英 單位：邢臺醫(yī)學高等專科學校第二附屬醫(yī)院
腫瘤藥物范文5
他汀類 癌癥 白血病 分化
一、引言
他汀是合成的β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑。它在人體內(nèi)是膽固醇生物合成的有效抑制劑。他汀類家族至少有八個已知的成員，它們具有不同的疏水性，從疏水性極強到部分疏水。他汀類是β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A的結(jié)構(gòu)類似物，它們競爭與β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶結(jié)合。 他汀類的降低膽固醇特性與它對人類冠心病有益作用的產(chǎn)生之間的聯(lián)系數(shù)年前已經(jīng)被清楚地證明。除此之外，他汀類顯示許多其它生物活性。這樣，他汀伴隨的多效性，導(dǎo)致了這種藥物的許多其它有益作用。
二、他汀的抗癌性質(zhì)
大量的實驗證據(jù)證明，他汀類在體外具有抗腫瘤作用。他汀的這種性質(zhì)似乎是通過細胞周期作用和誘導(dǎo)生長抑制實現(xiàn)的，或是通過誘導(dǎo)惡性腫瘤細胞的細胞凋亡產(chǎn)生的。他汀類在體外的生長抑制和促凋亡性質(zhì)也許具有重要的臨床應(yīng)用，不論是在預(yù)防還是在治療一定的惡性腫瘤中，而且已經(jīng)形成了在各種水平的臨床轉(zhuǎn)化成就。以下我們將討論在這個領(lǐng)域的近期工作，概述他汀在各種類型細胞中的已知作用。
1.他汀類和白血病
在惡性腫瘤中，他汀類對急性髓系白血病起源的細胞的作用是研究最熱的領(lǐng)域之一，而且在數(shù)篇報道中已經(jīng)被證明。他汀類是各種急性髓系白血病細胞系細胞凋亡的誘導(dǎo)劑，同時氟伐他汀已經(jīng)被證明在體外可以抑制來自于具有不同亞行的急性髓系白血病患者的初級白血病粒細胞巨噬細胞集落的生長。盡管他汀類是通過何種精確機制而產(chǎn)生抗白血病反應(yīng)仍舊有待確定。有一些證據(jù)以證明他汀類通過阻斷適當?shù)哪懝檀紒須⑺兰毙运柘蛋籽〖毎?或增強它們對化學療法的敏感性。這與這一事實是一致的，即在接受了化學療法的許多急性髓系白血病患者的白血病細胞中，膽固醇水平異常增加。顯然是通過正調(diào)節(jié)3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的mRNA和低密度脂蛋白載體。這種膽固醇水平的增加是與一定的化學治療藥物的的作用的相關(guān)抗性相聯(lián)系的，暗示他汀類和化學治療法相結(jié)合使用會有臨床價值。除了它們對急性髓系白血病細胞的作用外，他汀類對其它類型的白血病也具有體外活性。
2.他汀類和結(jié)腸直腸癌
除了它們在白血病細胞中的作用外，他汀類對各種實體瘤細胞系顯示抗癌作用。數(shù)項研究已經(jīng)確定，不同的他汀抑制結(jié)腸直腸癌細胞系的生長和/或誘導(dǎo)細胞凋亡。有趣的是，與正常粘膜相比較，在結(jié)腸直腸癌細胞中，β-羥-β甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的活性和低密度脂蛋白載體的水平處于較高水平。暗示在結(jié)腸細胞的惡性轉(zhuǎn)化中有可能涉及膽固醇途徑。重要的是，已經(jīng)證明美伐他汀誘導(dǎo)P21CIP1/WAF1蛋白的增量調(diào)控，以調(diào)節(jié)它對結(jié)腸癌細胞的生長抑制作用。導(dǎo)致廣泛的研究，以確定是否他汀類可以被用作結(jié)腸直腸癌的預(yù)防性藥物。在小鼠的體內(nèi)研究已經(jīng)顯示，阿伐他汀抑制腸內(nèi)的腫瘤發(fā)生。當它與塞來考昔結(jié)合使用時，在一只APCmin小鼠體內(nèi)，它可以提高塞來考昔的化學預(yù)防效力。更多的是，最近的人類流行病學研究已經(jīng)證明使用他汀，將風險調(diào)整到其它已知的風險因子后，可以明顯降低結(jié)腸直腸癌的風險。在另外的一些近期研究中，他汀類被有規(guī)律地使用三個月，在所有的結(jié)腸直腸癌風險中并沒有證明一個統(tǒng)計學上的顯著的降低。盡管如此，他汀類的使用在第四階段的癌癥風險中伴隨著一個實質(zhì)性的降低。進一步證明，他汀類在體內(nèi)對結(jié)腸直腸癌具有抗癌作用。另外的流行病學研究仍就是需要的，以最終確定是否他汀類對結(jié)腸直腸癌具有化學預(yù)防藥物的作用。除此之外，他汀類作為早期結(jié)腸直腸癌治療中化學療法有效成分的應(yīng)用潛力，或是作為佐劑，在將來的臨床試驗中值得評估。
3.他汀和乳腺癌
大量的證據(jù)證明，不同的他汀類物質(zhì)在體外抑制乳腺癌細胞的生長和/或誘導(dǎo)乳腺癌細胞的凋亡。他汀類在乳腺癌細胞中的抗癌作用與MEK/Erk途徑的抑制和NF-кB和AP-1 DNA結(jié)合活動顯著降低相伴隨。另外，在結(jié)腸直腸癌細胞中，腫瘤抑制基因P21，蛋白水平的提高是以他汀依賴的方式發(fā)生的。其它的研究已經(jīng)證明辛伐他汀通過銜接JNK途徑，和獨立于它們的雌激素受體或P53表達情況的這種方式，誘導(dǎo)乳腺癌細胞的細胞凋亡。因此，在乳腺癌中MAP激酶途徑的雙調(diào)控作用，包括抑制Mek/Erk活性和誘導(dǎo)JNK活性，是與他汀的抗癌作用相伴隨的（圖1）。而且，這種在MAP激酶途徑中的雙重作用與先前在白血病細胞中所顯示的是相似的。還應(yīng)值得注意的是，近期的研究已經(jīng)證明在MCF-7乳腺癌細胞中，氧化亞氮和精氨酸酶依賴的途徑在他汀誘導(dǎo)的促凋亡作用的產(chǎn)生中有重要的意義。到現(xiàn)在為止，流行病學研究在他汀的使用和乳腺癌發(fā)生率的降低之間還沒有顯示任何聯(lián)系。但是，在他汀類的使用與乳腺癌復(fù)發(fā)的風險之間暗示了相反的聯(lián)系。
他汀類在促分裂原活化蛋白激酶途徑中的作用。他汀類激活氨基端激酶途徑，抑制MEK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑。兩種不同的促分裂原活化蛋白激酶途徑的作用的結(jié)合，在癌細胞中對于誘導(dǎo)細胞凋亡和/或細胞周期阻滯發(fā)揮著作用。
三、結(jié)論
在過去的十年間，關(guān)于各種他汀的潛在的抗癌和化學預(yù)防作用，已經(jīng)有引人注目的新的報道。數(shù)個研究組致力于測定他汀類的抗腫瘤活性的范圍，已經(jīng)鑒別出了不同的癌細胞類型，他汀類在這些癌細胞中顯示促凋亡或生長抑制作用和/或提高化學治療藥物的細胞毒性。除此之外，他汀類在體外和體內(nèi)誘發(fā)抗癌作用的一些關(guān)鍵的細胞水平的機制已經(jīng)被闡明了。這種新的信息已經(jīng)導(dǎo)致臨床治療學和流行病學的試驗的發(fā)展，目的在于更加精確地定義他汀在臨床腫瘤學的潛在應(yīng)用。盡管數(shù)項研究已經(jīng)給出了初步的有希望的結(jié)果，將來大量證實性的實驗應(yīng)該最終地回答是否他汀類在治療惡性腫瘤時有作用。
參考文獻：
腫瘤藥物范文6
惡性轉(zhuǎn)化是腫瘤發(fā)生的初始步驟。細胞發(fā)生惡變時,細胞表面的整合素發(fā)生構(gòu)型或表達水平的改變,從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),進而影響細胞之間、細胞與ECM間的相互作用,并最終影響腫瘤細胞的生長、存活、分化及凋亡。原位增殖是腫瘤發(fā)展的前提條件。Fawzi Aoudjit等[1]發(fā)現(xiàn),整合素通過與ECM作用激活胞內(nèi)多條信號通路,促進腫瘤細胞的增殖,并引起化療耐藥性。腫瘤細胞從原發(fā)部位脫落、遷移至遠部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使腫瘤細胞同質(zhì)性黏附下降,異質(zhì)性黏附增加。ECM是腫瘤侵襲的屏障,整合素可與MMP結(jié)合并正向調(diào)控MMP的表達,直接破壞和降解ECM,從而為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移做充分準備。整合素還可以與腫瘤細胞表面的細胞黏附分子如ICAM結(jié)合,有利于腫瘤細胞逃避免疫攻擊并促進腫瘤細胞與血管的黏附[3]。腫瘤血管生成不僅為腫瘤生長提供養(yǎng)分,也為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移提供通道。內(nèi)皮細胞中的整合素αvβ3與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促進腫瘤血管新生[4]。另外,整合素還可與纖維粘連蛋白黏附,促進細胞表達Bcl-2蛋白,從而抑制腫瘤細胞凋亡[5]。
由上可見,整合素在腫瘤整個發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用,以整合素為靶點的藥物研究已成為腫瘤治療的熱點之一。當前的整合素靶向抗腫瘤藥物按作用機制主要分為如下幾類:抗腫瘤生長類藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類藥物、抗血管生成類藥物。
1?抗腫瘤生長類整合素阻斷劑藥物
1.1?去整合素
去整合素(disintegrins)為一類源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白質(zhì)的總稱,因其可強力拮抗整合素而得名。關(guān)于去整合素功能的研究,國內(nèi)外已有的相關(guān)報道為:臺灣的rhodostomin和accutin、韓國的salmosin和saxatilin、美國的contortrostatin等,這幾種取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、腫瘤轉(zhuǎn)移與抑制血小板聚集等功效。我國的研究人員從旅順白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通過抑制Akt相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用而抑制SSMC7721細胞增殖和遷移,并促進其凋亡[6]。盡管去整合素獨特的結(jié)構(gòu)特征理論上可以治療多種相關(guān)疾病,但從臨床治療考慮,還需要找到功能特異的去整合素。
1.2?Etaracizumab
Etaracizumab,又被稱為MEDI-522或Abegrin,由美國MedImmune公司研究開發(fā)。它是將鼠抗人整合素αvβ3單克隆抗體LM609進行人源化而獲得。由于整合素αvβ3在某些惡性腫瘤中高表達,如黑色素瘤、晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎細胞癌,臨床前體內(nèi)外實驗結(jié)果etaracizumab可通過直接抑制黑色素瘤生長和間接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在進行etaracizumab治療高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗[7]。Etaracizumab還能直接作用于腫瘤細胞并通過抑制破骨細胞的黏附影響受損的骨質(zhì)吸收,達到有效減少骨轉(zhuǎn)移的作用[8]。
1.3?Volociximab
Volociximab 是一種嵌合的單克隆抗體,由美國Biogen Idec公司研發(fā)。它能夠阻斷纖連蛋白與整合素α5β1的結(jié)合,直接抑制腫瘤細胞生長,也可通過抑制內(nèi)皮細胞增殖,誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡間接起到腫瘤抑制效果。目前volociximab的安全性評價、藥動學和藥效學實驗均已完成,正在進行的Ⅱ期臨床試驗顯示,volociximab對晚期卵巢癌患者呈現(xiàn)良好的安全性和耐受性[9],對其治療多種實體瘤及與化藥聯(lián)用的效果的探索正在進行中[10]。見表1。
2?抗腫瘤轉(zhuǎn)移類整合素阻斷劑藥物
2.1?S247
S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻斷劑,目前正處于臨床前研究。BALB/c小鼠轉(zhuǎn)移模型顯示,S247可以抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,并誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡。體外實驗顯示,S247可抑制HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮細胞)生長和集落形成能力,并可抑制腫瘤細胞侵襲能力[11]。
2.2?PSK1404
PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗劑,它能通過抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收有效減少腫瘤骨轉(zhuǎn)移。由于MDA-MB-231細胞高表達整合素αvβ3,乳腺癌細胞骨轉(zhuǎn)移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移,并減少骨組織破壞和骨骼腫瘤負荷[12]。
2.3?CNTO95
CNTO95是完全人源化的且能夠識別多個αv整合素的單克隆抗體,它能阻斷整合素介導(dǎo)的細胞黏附和運動。體外研究表明CNTO95能通過降低細胞與vitronectin(玻連蛋白)的粘附能力抑制腫瘤細胞的侵襲能力,人工乳腺癌轉(zhuǎn)移模型顯示CNTO95能顯著抑制MDA-MB-231細胞肺轉(zhuǎn)移[13]。Ⅱ期臨床試驗治療晚期黑色素瘤也表現(xiàn)出良好的安全性[14]。
2.4?ATN-161
ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以與多種整合素的β亞基結(jié)合,在多個臨床前研究模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。體外試驗顯示,ATN-161能抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn),較其他單一療法,使用ATN-161與氟尿嘧啶(fluorouracil)聯(lián)合治療能明顯減少腫瘤負荷和肝轉(zhuǎn)移[8]。I期臨床試驗中,ATN-161抗腫瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正處于Ⅱ期臨床研究階段[15]。見表2。
3?抗血管生成類整合素阻斷劑藥物
血管新生在腫瘤的發(fā)展尤其是轉(zhuǎn)移過程中至關(guān)重要,抗血管生成療法已成為腫瘤治療的熱點之一。血管生成類抑制劑特別是內(nèi)源性多肽,由于特異性強、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技術(shù)的成熟而顯示出良好的應(yīng)用前景。
3.1?Cilengitide
Cilengitide(EMD121974)是環(huán)狀含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究開發(fā)[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制劑,臨床前實驗證明可抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移。Ⅱ期臨床治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤顯示,無論是單一治療還是與其它方法結(jié)合,Cilengitide抗腫瘤效果顯著且安全性好。正在進行的治療非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅱ期臨床試驗也表現(xiàn)出良好的安全性。Ⅲ期臨床試驗也正在進行中,但還未見數(shù)據(jù)報道。基于良好的藥效和安全性,Cilengitide必將得到廣泛的應(yīng)用。
3.2?Tumstatin
Tumstatin是來自Ⅳ型膠原的非膠原結(jié)構(gòu)域的28 kD的片段,它的作用靶點是整合素αvβ3。Tumstatin已被證明具有抗血管生成的活性,并且與貝伐單抗聯(lián)用比單獨使用時,對人腎細胞癌移植瘤顯示出更好的抗腫瘤效果[17]。Tumstatin應(yīng)用于人喉鱗狀細胞癌也顯示出顯著的抗腫瘤效果,治療組腫瘤組織壞死增多,血管密度顯著降低[18]。目前,Tumstatin仍處于臨床前研究階段。
YSNS基序是Tumstatin中影響其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS殘基加上β-轉(zhuǎn)角形成的穩(wěn)定環(huán)肽,作用靶點是整合素β1。它在體外可以抑制內(nèi)皮細胞及黑色素瘤細胞黏附和遷移,體內(nèi)黑鼠黑色素瘤移植模型結(jié)果顯示YSNSG可抑制腫瘤生長和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且活性好,有著巨大的應(yīng)用前景。
3.3?Pentastatin
Pentastatin來源于Ⅳ型膠原,作用靶點是整合素αvβ3和αvβ1,能顯著抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移。裸鼠人乳腺癌和小細胞肺癌移植瘤模型結(jié)果也表明,Pentastatin可顯著抑制腫瘤生長,降低腫瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息學方法分析血管生成抑制劑的同源性序列,篩選候選化合物而得到[21]。
3.4?其他血管生成抑制劑
還有許多整合素阻斷劑處于臨床前研究階段,并具有廣闊的應(yīng)用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶點為整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶點為整合素αvβ3和α5β1。這三種多肽在體內(nèi)外試驗中都表現(xiàn)出顯著的抗血管生成和抗腫瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,這三種多肽均能顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)的遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成,且能抑制大鼠動脈環(huán)培養(yǎng)過程中毛細血管樣管狀結(jié)構(gòu)的形成和雞胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它們均能有效抑制腫瘤生長,且與紫杉醇、順鉑等化療藥物相比細胞毒性明顯減小。免疫組織化學結(jié)果表明,治療組小鼠腫瘤組織出現(xiàn)大面積壞死,與對照組相比血管密度也明顯降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的臨床前研究,正在申報臨床研究;EDSM-Y和AP25的臨床前研究也在系統(tǒng)地進行中。另外,將HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修飾后得到的PEG修飾的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基礎(chǔ)上大大延長了體內(nèi)半衰期,使其抗腫瘤效果得到了進一步提高。相對于修飾前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的體內(nèi)半衰期延長了40余倍[24-26]。見表3。
4?以整合素為靶點的其他抗腫瘤藥物及療法
4.1?化學藥物的靶向化
腫瘤化療雖然具有一定療效,但化學藥物細胞毒性大,易產(chǎn)生耐藥性,會引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,給腫瘤患者帶來極大的痛苦。某些抗腫瘤藥物偶聯(lián)上RGD肽,通過與腫瘤血管內(nèi)皮細胞表面上的整合素αvβ3的特異性結(jié)合,達到腫瘤靶向給藥的目的,既減少了用藥量,也大大降低了副作用。Cao等[27]對偶聯(lián)上RGD的紫杉醇的研究表明,與紫杉醇相比,偶聯(lián)上RGD的紫杉醇也能顯著地抑制腫瘤細胞增殖,但副作用大大減小。
4.2?以整合素為靶點的中藥研究
許多活血化瘀中藥及其有效成分均具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,如川芎嗪、丹參素和隱丹參酮等,它們都是通過靶向整合素來發(fā)揮作用的。這提示:以整合素為靶點結(jié)合新藥篩選技術(shù),對活血化瘀中藥進行抗腫瘤體內(nèi)外活性篩選,有利于開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤中藥。開展以整合素為靶點的中藥研究,對豐富發(fā)展我國的中醫(yī)藥理論具有十分重要的意義[28]。
4.3?整合素介導(dǎo)的基因治療
從分子生物學的角度,惡性腫瘤的發(fā)生是某些基因突變使細胞生長失控所致,因此基因治療是腫瘤治療的最根本方法。將整合素作為基因治療的靶點,針對整合素亞基設(shè)計特異性反義寡核苷酸降低腫瘤細胞相應(yīng)的整合素表達,從而調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的生物學作用,誘導(dǎo)腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞凋亡。同時,反義寡核苷酸還能增強腫瘤細胞的化療敏感性。整合素介導(dǎo)的基因治療是近年來腫瘤治療的熱點之一。
4.4?整合素介導(dǎo)的其他治療
某些整合素在正常的內(nèi)皮細胞不表達或者表達量少,在腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞表達明顯升高。因此,可將整合素作為腫瘤的特異性標記物。將整合素配體與細胞毒素等連接后,可使細胞毒素直接靶向到腫瘤部位。用異基因的血管內(nèi)皮細胞疫苗打破機體對自身血管內(nèi)皮細胞的免疫耐受,誘導(dǎo)抗自身腫瘤血管的免疫反應(yīng),可破壞腫瘤新生血管,抑制腫瘤生長。可以設(shè)想將以上兩種方法結(jié)合,利用整合素配合疫苗,可誘導(dǎo)機體對自身腫瘤的主動免疫應(yīng)答,發(fā)揮預(yù)防和抗腫瘤的雙重作用[29]。
5?結(jié)論
作為細胞間及細胞與細胞外基質(zhì)的橋梁,整合素在血管生成和腫瘤細胞轉(zhuǎn)化、生長、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡過程中起重要作用,為治療腫瘤提供了新思路。本資料將整合素阻斷劑類抗腫瘤藥物分為抗腫瘤生長類藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類藥物、抗血管生成類藥物,只是按其主要作用機制簡單的劃分。事實上,一種整合素阻斷劑往往具有多方面的抗腫瘤作用,這也是以整合素為靶點進行抗腫瘤治療的重要原因之一。
