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腫瘤轉移范文1

【摘要】

凝血酶是一種多功能絲氨酸蛋白酶，在體內一系列生理和病理過程中起重要作用。它不但參與止血和凝血、炎癥、免疫反應、組織修復和創傷愈合，而且可激活正常細胞的致瘤潛能和導致惡性細胞的轉移表型。凝血酶是腫瘤細胞的促有絲分裂劑，能夠增強腫瘤細胞對細胞因子的增殖反應，增強腫瘤細胞對血小板的黏附及體外細胞基質的侵襲，促進腫瘤血管形成和腫瘤微環境的組織重建。凝血酶受體家族 PARs介導凝血酶的細胞生物學效應。凝血酶對腫瘤細胞生長具有雙向調控作用，低濃度者促進生長，高濃度者抑制生長，甚至導致腫瘤細胞凋亡。本文就凝血酶的生物學功能、凝血酶與腫瘤及凝血酶受體等進行綜述。

【關鍵詞】 凝血酶　腫瘤；腫瘤轉移

Thrombin and Tumor Metastasis ——Review

Abstract

Thrombin is a multifunctional serine protease that plays a key role in a variety of physiological and pathological conditions. In addition to the role in hemostasis and coagulation， thrombin has other numerous biological activities affecting inflammation， immune responses， tissue repair and wound healing. Apart from its physiological role thrombin activates the oncogenic potential of both normal and malignant cells and leads a metastatic phenotype. It is a potent mitogen for many tumor cells. It potentiates the proliferative response of tumor cells to some growth factors， increases the adhesive properties to the platelets and invasion processes of tumor cells to the extracellular matrix， enhances the metastatic capacity of tumor cells，activates angiogenesis and remodels the microenvironment of the tumor. The cellular biological effects of thrombin are mediated at least in part by a new subfamily of Gproteincoupled receptors designated proteinaseactivited receptors（PARs）. Thrombin has a bilateral effect on tumor cells:enhanced growth at low concentration， impaired growth/apoptosis at higher concentration. In this papers， the biological function of thrombin， thrombin and tumors， and thrombin receptors etc were reviewed.

Key words

thrombin； tumor ；metastasis

侵襲和轉移是惡性腫瘤的基本生物學特征，也是腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤的侵襲和轉移是腫瘤細胞、宿主細胞和組織微環境之間一系列復雜、多步驟、多因素、多功能的相互作用的序貫連續過程。此過程涉及到多種成分（腫瘤細胞、宿主細胞、細胞外基質）、多種細胞功能（黏附作用、降解作用、運動作用）及多種基因（轉移抑制基因、黏附分子及其受體、細胞外基質降解酶、運動因子、趨化因子等）。細胞外基質的重塑是腫瘤局部侵襲的必需環節，細胞外基質成分的降解是完成轉移的關鍵步驟之一。在腫瘤侵襲和轉移過程中，各種蛋白酶與其表面特異性受體組成的細胞外蛋白分解系統被周密的調節以適應細胞功能和降解選擇性的基質屏障。

眾所周知，血栓形成是惡性腫瘤常見的并發癥，而血栓形成與癌癥播散之間的因果關系最近越來越多地為人們所重視。研究表明，惡性腫瘤細胞具有促凝血活性，而這種促凝血活性又與其轉移潛能密切相關。凝血酶（thrombin）是一種凝血系統重要的酶，除了其生理作用外，在導致正常細胞的致瘤潛能和惡性細胞轉移表型方面起重要作用［1］。

凝血酶

人類凝血酶原cDNA由26 929 bp組成。凝血酶原基因位于11號染色體，由14個外顯子和13個中間（intervening）序列組成。凝血酶在肝臟合成，在其分泌之前要經歷一系列后轉化。39 kD 的凝血酶由兩條鏈構成，4個二硫鍵使兩條鏈交叉相連。這4個二硫鍵組成1個狹窄的凹陷，內含由His57，Asp102，Ser205組成的接觸反應三聯體。這個疏水性的部位是凝血酶的敏感部位，對非極性氨基酸精氨酸親和， Leu Asp Pro Arg/Ser 代表其裂解部位，凝血酶對其底物和受體的高度特異性是由此獨特的陰離子結合部位決定的［2］。

中國實驗血液學雜志 J Exp Hematol 2007; 15(3)凝血酶與腫瘤轉移凝血酶是一種生長調節蛋白，其更重要的一些生物學特性則依賴于其絲氨酸蛋白酶的功能。它能使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，激活血小板的黏附、聚集和分泌，促進一些細胞的趨化和黏附，引起原始內皮細胞、血管平滑肌細胞和纖維母細胞的促有絲裂反應。在腫瘤細胞的作用方面，凝血酶能促進腫瘤細胞的有絲分裂和對一些細胞因子的增殖反應，還能增強腫瘤細胞對血小板的黏附及細胞外基質的侵襲，并引發體內的轉移。凝血酶的合成、降解和活性調節

凝血酶的蛋白分解活性在嚴密的調節控制下完成，其蛋白分解活性由凝血酶前體復合物（凝血酶原、Fxa、Fva、血小板因子3、Ca2+）介導。有活性的凝血酶使纖維蛋白原變為纖維蛋白后，就很快與其抑制劑結合。凝血酶的抑制劑包括抗凝血酶、α2巨球蛋白、肝素輔因子Ⅱ、蛋白酶連接蛋白1和α1抗胰蛋白酶，其中最重要的失活模型是通過與抗胰蛋白酶結合實現的，二者的結合物被運送至肝臟，在Kupffer細胞內降解。血液循環以外的凝血酶抑制劑包括凝血調節因子和S蛋白。

凝血酶的一般生物學功能

凝血酶在血液凝固、炎癥、創傷修復和組織重塑、胚胎發生、血管形成、動脈硬化的發生發展等生理及病理過程中都發揮著重要作用［3］。在血液凝固方面，凝血酶促進血小板聚集，并在血液凝固級聯反應的最后階段轉化纖維蛋白原為纖維蛋白。在炎癥反應和創傷愈合過程中，凝血酶趨化并促進單核細胞、巨噬細胞、嗜中性白細胞到達損傷部位，同時促使上述細胞分泌細胞因子和化學因子（血小板釋放血栓素A2、血小板因子4、PDGF和 TGFβ等炎癥介質），增強NK細胞的細胞溶解能力。凝血酶對血管內皮細胞的作用主要是激活內皮細胞釋放前列環素、 內皮素1和NO，并通過激活NFκB而引起內皮細胞表達黏附分子ICAM(CD45)和VCAM(CD106)［4］，增強血管的通透性，促進白細胞的游出。更重要的是凝血酶做為一種促有絲分裂劑可促進平滑肌細胞、纖維母細胞、內皮細胞、單核細胞的增殖。以上過程都是炎癥和創傷修復過程中必不可少的條件。另外，凝血酶還在調節神經起源細胞的生長和分化以及骨的形成方面起作用［5］。

凝血酶與腫瘤

大多數實體腫瘤的患者都伴有不同程度血液凝固激活而表現為所謂的“高凝狀態”或稱為“低級別的DIC”。癌癥患者體內凝血系統被激活預示凝血酶在腫瘤生物學方面發揮重要作用，凝血酶與癌的生物學行為之間關系也越來越多地引起人們的關注。腫瘤/宿主產生的內源性凝血酶在腫瘤細胞的種植、播散和自發性轉移過程中發揮作用［6］。在腫瘤細胞周圍聚集的凝血酶可直接激活腫瘤細胞，增強腫瘤細胞對血小板、內皮細胞、內皮下基質（纖維連接蛋白、vW因子）的黏附；促進腫瘤細胞生長，增強腫瘤細胞的致瘤性，促進腫瘤細胞的遷徙與轉移。同時促進腫瘤血管形成和腫瘤微環境中的組織重建。

凝血酶介導腫瘤細胞誘發的血小板聚集，增強腫瘤細胞對內皮細胞及細胞外基質的黏附。用凝血酶處理過的腫瘤細胞對血小板及黏附配體(纖維連接蛋白和vWF)因子的黏附性更強。凝血酶還可通過誘發和增強腫瘤細胞對內皮細胞及內皮下基質成分的黏附而使其轉移潛能增強［7，8］。用抗αⅡbβ3整合蛋白抗體預處理腫瘤細胞可使凝血酶的黏附效應減弱或消失，說明凝血酶促進腫瘤細胞對內皮細胞和細胞外基質的黏附性是通過增加腫瘤細胞表面αⅡbβ3整合蛋白的表達而介導的。凝血酶的黏附效應可被外源性硝基α凝血酶模擬，而不能被凝血酶原或活性部位抑制凝血酶原的同類物模擬［9］。

凝血酶影響腫瘤細胞的生長行為，增強腫瘤細胞的致瘤性并引發轉移表型。凝血酶對許多腫瘤生長都有雙向作用。凝血酶對腫瘤細胞生長的雙向效應有量和時間的依賴性。一方面，低濃度（低于0.5 U/ml）凝血酶在增加腫瘤轉移潛能的同時還能促進腫瘤細胞的生長，凝血酶可促進腫瘤細胞生長，凝血酶處理的腫瘤細胞至少具有2倍以上在肺的轉移灶形成能力，應用水蛭素（凝血酶抑制劑）能夠成功的抑制黑色素瘤的實驗性肺轉移［10，11］。凝血酶抑制劑阿加曲班（argatroban）不但能夠抑制體外黑色素瘤細胞的遷移，而且還能有效的減少黑色素瘤細胞在動物體內骨轉移的數量［12］。由于許多腫瘤局部蛋白酶和組織因子的表達導致凝血酶激活而使宿主體內產生過多的纖維蛋白，這些纖維蛋白是腫瘤細胞的重要生長因子，儲積的纖維蛋白能夠促進腫瘤生長、血管形成和遠處轉移；凝血酶本身也是腫瘤細胞的促有絲分裂劑，它通過增強腫瘤細胞對上皮生長因子（EGF）、胰島素（insulin）、運鐵蛋白（transferrin）等的增殖反應而增強癌細胞的轉移表型［13］。用凝血酶處理過的腫瘤細胞注入小鼠的尾靜脈后，可使其實驗性肺轉移增加10156倍。另一方面，高濃度（至少0.5 U/ml）的凝血酶可抑制腫瘤細胞生長，甚至導致腫瘤細胞凋亡。腫瘤細胞暴露于凝血酶時間大于16小時可降低其侵襲力，大于24小時則引起細胞凋亡 。凝血酶導致凋亡的機制可能是由于它含有RGD肽(精氨酸、甘氨酸和天門冬氨酸組成的三肽，一種細胞外基質蛋白分解產物)。近來證實后者可進入細胞內通過與caspases的RGD基序(motif) 相互作用而激活caspases［14］。凝血酶引發的人類腫瘤細胞凋亡信號通路涉及caspases、PKC、PI3K、非特異性酪氨酸激酶和完整的細胞骨架。凝血酶引起神經元凋亡的濃度比腫瘤者要高80-200倍，正常人周圍血單核細胞也相對抵抗凝血酶的促凋亡效應。這種正常細胞對凝血酶引起細胞凋亡的相對抵抗性，提示凝血酶或其模擬肽可能是潛在性的抗癌制劑，將來可能會產生新的以凝血酶為基礎的臨床抗癌療法［15］，這有待今后深入研究。

凝血酶在腫瘤血管生成方面也具有作用。血管形成是腫瘤生長和轉移所必需的條件，而凝血酶是血管形成的有效促進劑。用凝血酶孵育人類纖維母細胞、前列腺腫瘤細胞和巨核細胞，可使其VEGF mRNA表達增強； VEGF mRNA表達增強并非繼發于轉錄增強，而是繼發于mRNA的穩定性增加。凝血酶還能誘導人類臍靜脈內皮細胞中紅細胞生成素2的mRNA表達增強，繼而導致其蛋白合成和分泌增加。已經證實，基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease， MMP)與腫瘤血管形成和腫瘤侵襲密切相關，而凝血酶與MMP在腫瘤血管早期形成階段起協同作用，用凝血酶處理內皮細胞可增加其MT1MMP的表達，凝血酶還可通過MT1MMP非依賴機制而快速有效的激活人類微血管內皮細胞的MMP2［16，17］。凝血酶在細胞水平上促進血管生成的作用包括：①降低內皮細胞對基底膜蛋白的黏附能力；②增強VEGF引起的內皮細胞增殖，這一過程伴隨VEGF受體表達上調；③增加αvβ3整合蛋白的mRNA和蛋白表達；④增加VEGF的分泌。這些結果說明凝血酶對血管發生和腫瘤的促進作用，并為發展凝血酶受體模擬或拮抗劑做為治療措施提供了基礎［18］。

凝血酶能通過影響腫瘤微環境中其它細胞的行為而為腫瘤轉移提供一個相容的環境。凝血酶激活血小板對其它細胞和細胞外基質的黏附，增強血管的通透性和黏附分子的表達，趨化單核細胞，激發內皮細胞和纖維母細胞的核分裂活性，使肥大細胞脫顆粒。腫瘤微環境中這些細胞的相互作用過程即是腫瘤轉移過程中間質重建的過程［19］。

凝血酶受體

近來發現凝血酶的一些細胞生物學效應是通過一個新的G蛋白偶聯受體家族——蛋白酶激活受體家族（proteaseactivated receptors， PAR）介導的。目前共發現了3個凝血酶受體家族成員，它們分別是PAR1，PAR3和PAR4。它們的共同特點是凝血酶可特異性地裂解受體的細胞外N末端，使其暴露1個新的氨基酸末端，后者又作為配體與受體本身第二個袢的細胞外區結合而使其自身不可逆的激活，繼而轉導其它的細胞信號［11］。

PAR1是凝血酶的主要受體，它介導凝血酶引發的生物學效應，參與凝血酶或PAR1激活肽引發的腫瘤細胞對內皮細胞、細胞外基質和血小板的黏附，介導凝血酶促進的瘤細胞的轉移，參與腫瘤細胞的生長調節和血管的生成。PAR1可調節程序性細胞死亡。根據其生理激動劑凝血酶或人工合成受體激活物量的不同，激活PAR1可誘導或抑制不同類型細胞的凋亡。目前發現，PAR1介導凋亡作用的靶細胞包括神經元、內皮細胞、纖維母細胞和腫瘤細胞。由PAR1激活而引起的誘導或阻止凋亡的信號通路各不相同，包括：JAK/STAT、RhoA、myosin light chain kinase（肌球蛋白輕鏈激酶）、ERK1/2 和各種 Bcl2 家族成員［20，21］。黑色素瘤細胞中PAR1的過度表達伴隨著AP2的表達缺失，因而推測PAR1的作用受AP2調節，AP2的缺失導致PAR1過度表達，后者通過上調黏附分子、蛋白酶和血管生成分子而引發黑色素瘤的轉移表型［22］。

某些人類腫瘤中存在著PAR的雙受體系統。原代培養的星形細胞瘤中存在PAR1和PAR4雙受體系統，凝血酶、SFLLRN（PAR1激活肽）、GYPGQV（PAR4激活肽）可影響細胞內Ca2+信號的產生，說明PAR1/PAR4受體系統參與星形細胞瘤的細胞功能調節［23］。原代培養的腎細胞癌也存在PAR1及PAR3在蛋白和mRNA的聯合表達，兩者均定位于細胞外膜及細胞內池。用凝血酶刺激單個癌細胞，28/30個細胞可檢測到單向Ca2+信號［24］。對于雙受體在凝血酶引起的信號轉導中起疊加作用，還是有其各自的獨立功能，這些問題尚需進一步研究。

結語

總之，凝血酶不但是正常或病理條件下重要的凝血因子，在血栓形成、血管損傷、炎癥、組織損傷修復方面均起重要作用，而且是促進腫瘤細胞轉移的重要因素之一。 在癌癥患者中，由于凝血系統廣泛的過度激活，直接導致凝血酶的大量產生。此外腫瘤微環境的細胞外基質中富集了豐富的可溶性或固定的凝血酶，這些凝血酶參與介導腫瘤細胞侵襲、細胞外基質降解、血管形成和組織的重建。凝血酶受體家族 PARs介導凝血酶部分細胞的生物學效應。

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腫瘤轉移范文2

什么是骨轉移瘤

骨轉移瘤是晚期腫瘤的惡性表現之一，臨床上80%的骨腫瘤是由其他腫瘤轉移來的。什么是骨轉移瘤？顧名思義，就是腫瘤通過某種方式擴散到骨頭處，民間俗稱“骨頭被腫瘤吃掉了”。廣州中醫藥大學第一附屬醫院大腫瘤科主任林麗珠教授指出，發生骨轉移瘤的機理比較復雜，主要是原發腫瘤細胞脫落釋放進入血液和淋巴等脈管系統，隨著人體循環，停留在骨髓內的血管壁，再透過內皮細胞逸出血管, 繼而增殖于血管外，建立轉移癌病灶內的血運, 最后形成腫瘤骨轉移。

腰椎、骨盆是好發部位

骨轉移瘤可見于髂骨、椎體、肋骨、顱骨和長骨近端等，大多發生在骨骼中軸線血運豐富的部位，腰椎、骨盆是骨轉移瘤的最好發部位。林麗珠指出，幾乎所有的腫瘤都可以產生骨轉移。

據了解，在腫瘤患者中，大約有10%－20%會發生骨轉移。骨轉移常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、腎癌等。其中，鼻咽癌、乳腺癌和前列腺癌的骨轉移發生率最高。

嚴重可致癱瘓

“實際上，骨轉移瘤并非威脅癌癥病人生命的直接原因，但其癥狀卻常常給患者造成極大痛苦，是晚期腫瘤患者生活質量低下的主要原因之一。”林麗珠說，最常見的、也是最早的骨轉移瘤臨床表現是骨骼的骨痛。持續的鈍痛，鉆心的疼痛，常常令患者非常痛苦，其發作缺乏規律，以夜間明顯，許多患者常常在睡夢中被痛醒。

同時，腫瘤分泌的各種物質常常影響患者的食欲及日常的生活節奏，以致病人日漸消瘦，令人痛苦不堪。由于骨頭一點一點地被骨腫瘤細胞“吃掉”，轉移的骨骼很容易發生病理性骨折，甚至發生了脊柱不穩、脊髓壓迫、高鈣血癥和骨髓衰竭等并發癥，加速了病情的發展，嚴重影響了癌癥患者的生存質量。如果腫瘤轉移到機體承重骨，如頸椎、胸椎、腰椎等部位，則可造成癱瘓。

及時排查很關鍵

腫瘤轉移范文3

惡性腫瘤的一個重要生物學特征是能浸潤和轉移到其他組織并增殖，形成新的侵襲轉移瘤。細胞外基質和基底膜的降解是腫瘤侵襲和轉移的關鍵環節。基質金屬蛋白酶是目前已知能降解細胞外基質的唯一酶類。另外，基質金屬蛋白酶還參與了原發腫瘤的形成及新生血管的生成、腫瘤細胞生長和凋亡等生理過程。本文將對基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9的生物學性質及其與惡性腫瘤侵襲和轉移的關系進行綜述，旨在為探索腫瘤診斷和治療的新方法提供依據。

關鍵詞：基質金屬蛋白酶-2；基質金屬蛋白酶-9；腫瘤侵襲；腫瘤轉移

【中圖分類號】

R365 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）07-0043-01

1 MMPs的基本簡介

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一組能夠降解細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的鋅離子（Zn2+）依賴型內肽酶。在惡性腫瘤內，MMPs主要由間質細胞以無活性酶原的形式分泌。活化后MMPs可通過影響細胞內信號來介導細胞對宿主ECM的降解、控制腫瘤新生血管生成、調節細胞黏附和運動以及調控腫瘤細胞的生長，直接或間接參與多種生理及病理過程。

自1964年第一個基質金屬蛋白酶MMP-1發現以來，MMPs家族成員已增至26個，且結構上具有同源性。一般由3個基本功能調節區域組成：結構高度保守的Zn2+結合域、若干殘基組成的催化區及血紅素蛋白序列相似的C端片段。后兩者間連接一個富含脯氨酸的鉸鏈區，N端還有一個作為酶原激活過程中外源酶的剪切位點的前肽區。根據MMPs一級結構的特異性，可將其分為6大類：①最簡單的MMPs：MMP-7及MMP-26。 ②間質膠原酶或溶解素：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-18和MMP-19等。③明膠酶類/IV型膠原酶：MMP-2 （明膠酶A） 和MMP-9（明膠酶B）1。 ④MMP-11：在前肽區和催化區間含有RXKR序列的插入區，可形成獨特的細胞內激活機制。⑤膜型基質金屬蛋白酶：即MT-MMPs，在羧基端有跨膜功能區，包括MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17等。⑥新型特殊MMPs：CAMMP/MMP-23。

2 MMPs的調節

MMPs 的表達和活性的調控由多種因素協同起作用，這種精確的調控機制是ECM降解和重構的生理基礎，一旦調節失控則會誘發原發腫瘤的形成和腫瘤細胞侵襲、轉移等病理過程。因此，認識及研究MMPs的調控機理，對于以MMPs為突破口探尋癌癥治療的新途徑具有重要意義。

2.1 分子水平的調節/酶原合成的調控： 細胞通過基因轉錄合成MMPs酶原受到許多因素的影響。活性介質如生長因子和細胞因子等是基因轉錄最主要的調節因素。近年來有研究表明，原癌基因的過表達及突變，可刺激MMPs啟動子，而RECK基因的表達能抑制MMP-2、MMP-9及MT1-MMP的表達與活性2，這就為通過基因來調節MMPs的合成從而實現癌癥的基因治療提供了理論基礎。在MMP-9及大多數MMPs的基因的調節序列中存在多種轉錄調節因子結合位點； MMP-2是典型的看家基因，因其沒有轉錄調節因子結合位點，故其表達也很少受原癌基因影響。

2.2 MMPs的酶原活化： MMPs酶原需被激活才能對ECM產生降解作用。其激活機制尚不完全清楚，已知大多數成員均需通過外源性酶切斷活性前肽區，使Zn2+活性中心暴露而得以激活。MMPs家族成員還可以內部之間激活，如MMP-2可激活MMP-9[3]。

2.3 TIMP對MMPs的調節作用： ECM和BM的降解由MMPs 及其抑制劑TIMPS協同參與完成。TIMPs是由6個二硫鍵連成的非糖蛋白小分子，是MMPs的活化和功能活性調節的主要內源性抑制劑，目前已知的TIMPs主要有4種。在腫瘤細胞中，TIMPs以MMPs前體復合物的形式與MMPs結合。TIMP的N端功能區與Zn2+活性中心形成牢固的非共價鍵雙分子，阻斷MMPs的催化效應 [4]。MMPs 與TIMPS表達水平的動態平衡關系決定了ECM和BM的降解程度，繼而也影響了腫瘤的侵襲與轉移。近年來已有研究者應用TIMPs治療腫瘤。

3 MMPs在腫瘤發生、發展中的作用

ECM主要由間質膠原蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白、硫肝素蛋白多糖等組成，因MMPs是目前已知的間質膠原蛋白唯一的基質降解酶，而且能降解除多糖外ECM的所有成分，故在涉及ECM降解的腫瘤細胞的增殖分化、腫瘤的侵襲轉移、凋亡等生理活動中，MMPs均發揮著重要作用。

3.1 MMPs與腫瘤的侵襲、轉移：

腫瘤的侵襲、轉移過程：腫瘤細胞首先與ECM表面的整合素受體及非整合素受體結合進而破壞ECM和BM，穿過ECM缺損處侵入間質；瘤細胞在間質中移行并接觸局部淋巴系統脈管及毛細血管，突破血管內皮及其下BM進入血流；隨血流及淋巴在遠端部位突破毛細管結構進入組織并在組織中存活、增殖，形成新的轉移灶。

3.1.1 破壞腫瘤細胞侵襲、轉移的組織學屏障： ECM和BM為腫瘤細胞的惡性增殖提供微環境，并可調節腫瘤細胞的基因表達。ECM和BM由基本骨架IV型膠原蛋白及其他蛋白、多糖類成分組成，并處在持續代謝和重塑的動態平衡中。所以，腫瘤必須通過多次降解ECM和BM來破壞這種動態平衡來實現侵襲和轉移。不同的ECM成分由不同的MMPs降解， MMP-2和MMP-9是到目前發現的唯一能夠降解IV型膠原的基質蛋白酶5。

3.1.2 調節腫瘤細胞與基質的粘附、分離： 腫瘤細胞粘附到細胞外基質上是腫瘤浸潤的必要步驟，粘附太緊密則細胞不能分開和移動，粘附力太弱則移動性也弱，故腫瘤細胞轉移過程的完成，必須具有合適的粘附和脫粘附的能力。細胞粘附實驗結果顯示，加入MMP-2抗體后，細胞對組織培養板的粘附能力明顯增加，表明MMPs可影響細胞的粘附作用6。

3.1.3 激活具有潛在活性的蛋白質： 研究表明， MMP-9可使血膠原蛋白原降解為抗腫瘤的血管抑制素及類似片段，而只有活化的MMP-2才能誘導反應的進行。這表明MMP-2能活化ECM結構蛋白的潛在活性，在腫瘤細胞侵襲轉移中具有重要作用7。

3.2 MMP在新生血管形成中的作用： MMP-2能促進血管生成表型的轉變，MMP-9能激活血管的生成，這兩者是內皮細胞形成新生血管的先決條件。另外，MMP-2和MMP-9還能通過對其他細胞或血管因子的作用促進新生血管的生成。

3.3 MMPs調節細胞增殖： 有實驗嘗試抑制轉移灶的MMP-9表達，結果發現其生長減緩，這表明MMPs能產生生長啟動信號8。由此可見，MMPs的活性與腫瘤細胞的增殖正相關。

3.4 MMPs與細胞凋亡： 雖然有數據顯示MMP-9降低了癌細胞的凋亡，也有研究表明它可以反向調節腫瘤細胞生長9。MMPs可以通過降解層黏蛋白，使隱蔽位點暴露，產生凋亡分子前體或活化轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）啟動腫瘤細胞凋亡。

3.5 MMPs與腫瘤免疫應答： 表面存在特異性抗原的癌細胞，能被免疫活性細胞有效地識別并攻擊，另一方面，癌細胞可利用MMPs對細胞毒性T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞的調節來逃避免疫監視，實現炎潤。MMPs可通過激活轉化生長因子β顯著抑制T細胞對腫瘤的免疫應答。MMPs還可作用于趨化因子，雙向調節免疫細胞白細胞的生成。

綜上所述，MMPs參與ECM的降解、新血管生成、腫瘤細胞的生長和凋亡等重要過程，在腫瘤侵襲、轉移的復雜過程中起了關鍵性的作用，這就使其抑制劑TIMP在腫瘤治療中的地位顯得舉足輕重。當今的研究主要集中在合成MMPs抑制劑在腫瘤治療中的應用，隨著研究的深入，MMPs在腫瘤中的作用將會得到新的認識，利用MMPs的生理性質治療癌癥也將取得新突破。

參考文獻

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腫瘤轉移范文4

【摘要】：惡性腫瘤具有轉移性特點，其具備浸潤周圍組織和轉移到身體其他部位的能力，而轉移到身體其他部位正是引起腫瘤臨床癥狀和死亡的主要原因。惡性腫瘤的轉移涉及腫瘤細胞、宿主細胞、細胞外基質之間復雜的相互作用、分子生物化學變化的過程。本文擬對其分子轉移機制表述個人淺陋之見，以期有所裨益。

【關鍵詞】：惡性腫瘤；分子機制；轉移

惡性腫瘤的轉移是指腫瘤細胞從原發腫瘤部位脫離、遷徒到與原發腫瘤不同的位點，不斷生長、轉移、最終發展為腫瘤的整個過程。對于惡性腫瘤的轉移來說，任何一個步驟進行干擾、破壞，都可能防止腫瘤轉移的發生。因此，研究惡性腫瘤轉移的分子機制，有助于提高認識和發現抗腫瘤治療的新途徑。

一、惡性腫瘤浸潤轉移機制

關于腫瘤發生轉移的機制的學說，目前主要有兩種觀點：1）“種子和土壤”學說：腫瘤轉移的形成，是具有旺盛分裂功能的細胞作為種子，當遇到合適的器官、組織的基質環境（即土壤）時，就會發生腫瘤的轉移。2）“解剖動力學機制”學說：腫瘤細胞所遇到的第一個器官，也就是腫瘤轉移發生的部位。從臨床實踐和研究來看，這兩種學說都有一定道理且不相互排斥。一些腫瘤的轉移沒有組織、器官的特異性，腫瘤細胞所遇到的第一個位點就是將要轉移的位點，發生就近轉移；但也有一部分腫瘤細胞的轉移具有明顯的組織、器官的特異性，可繞過就近的器官，發生遠端轉移。惡性腫瘤的轉移過程主要有以下幾個步驟（如下圖）：浸潤（腫瘤細胞的粘附、蛋白降解、腫瘤細胞移動）、血管形成、內向侵襲、循環、附著、外向侵襲、生長。由于腫瘤轉移過來是一個多因素、多基因參與的過程，其機制十分復雜，該劃分也只是相對的。

二、浸潤中分子機制

1、腫瘤細胞的粘附

粘附是指以刻蝕法去除犧牲層時，微細的結構體附著于底板和其他結構體的現象。轉移過程中首先是細胞黏附特性的改變，細胞間黏附分子改變了腫瘤細胞和ECM以及間質細胞之間的結合。腫瘤細胞與腫瘤細胞之間可進行同質性粘附，腫瘤細胞與基質細胞之間又可以進行異質性粘附。細胞表面粘附分子（CAMs）是腫瘤細胞發生粘附的前提。現已鑒定多種細胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每種都有不同的功能和特點。這些CAMs包括：鈣粘附蛋白（cadherin，簡寫Cad）、免疫球蛋白超家族、選擇素（Selectins，亦稱白細胞內皮細胞粘附分子，LEC-CAM）及整合蛋白（integrins，簡寫Ints）。

2、蛋白降解

在腫瘤細胞的浸潤和轉移過程中會遇到一系列的組織屏障，這些屏障由ECM中的基底膜及間質基質所組成，由不同成分組成，不同的基質成分由不同的蛋白水解酶降解，最終生成氨基酸。蛋白水解酶有基質金屬蛋白酶類（MMPs）、絲氨酸蛋白質酶類、半胱氨酸蛋白質酶類及天冬氨酸蛋白質酶類等，這些降解酶有的由腫瘤細胞直接分泌，有的則由腫瘤細胞誘導宿主的其他細胞產生。腫瘤細胞通過其表面受體與ECM成分粘附后，激活和釋放出各種蛋白溶解酶來降解基質成分，為腫瘤細胞的移動形成通道。基質的溶解發生在緊靠腫瘤細胞的局部，在該處活化的酶類與內源性抑制物相互作用。這些相應的蛋白質酶類抑制物可來自血液，或存在于基質內，或由相鄰的正常細胞分泌。腫瘤細胞的浸潤與否主要取決于降解酶的局部濃度與其相應抑制物之間平衡的結果。

3、腫瘤細胞的移動

腫瘤細胞能對多種不同的刺激物、分泌因子起反應而發生移動，并且能在不同的情況中對多種移動促進因子起反應，這種反應的可塑性使腫瘤細胞在轉移的不同階段適應不同的微環境。首先腫瘤細胞借助阿米巴運動通過被溶解的基底膜缺損處游出，在穿過基底膜后，進一步溶解間質的結締組織在間質中移動，到達血管壁時以同樣方式穿過血管的基底膜進入血管。腫瘤細胞轉移過程受眾多基因調控，它們通過參與信號傳導，誘導轉移表型，調節細胞因子表達來誘導、促進或抑制腫瘤細胞的轉移。

三、浸潤后分子機制

浸潤后還伴隨血管形成、腫瘤細胞的內向侵襲、循環等等：1）血管形成：血管的形成發生在毛細血管后的靜脈水平上，通過腫瘤細胞和基質細胞釋放的血管形成因子而促進腫瘤血管的形成。2）內向侵襲：腫瘤細胞的內向侵襲是指腫瘤細胞進入到血流中。腫瘤細胞可通過進入新型的腫瘤血管或者浸潤宿主組織中業已存在的血管而進入到血流中。3）循環：腫瘤細胞進入血流，可以是單個細胞的形式，也可以是多個腫瘤細胞簇集一團，隨著血流而循環。血液循環成為轉移腫瘤細胞的一個暫時的棲息場所。4）附著：處于血液循環的腫瘤細胞可以通過各種不同的途徑附著在靶器官的血管壁上，不同的腫瘤細胞具有不同的黏附方式。5）外向侵襲：腫瘤細胞與毛細血管或小靜脈的血管內皮細胞發生黏附以后，利用腫瘤細胞的蛋白水解作用，對基底膜和細胞外基質進行消化分解，實現腫瘤細胞從血管內向血管外的外向侵襲。6）生長：外向侵襲成功的腫瘤細胞可呈集落性生長，多種宿主和腫瘤因子可以改變腫瘤存活和生長所必需的微環境。

四、結語

總之，惡性腫瘤細胞轉移的分子機制比較復雜，涉及到細胞、分子、酶和基因等多方面的因素，況且不同的腫瘤的各個的階段有不同的分子機制。本文僅提出了一般性的概述，對惡性腫瘤細胞轉移的分子機制的深入研究和探討，對研制抗腫瘤藥物、治療腫瘤有十分重要的意義。

參考文獻

腫瘤轉移范文5

【關鍵詞】脊柱；磁共振成像；轉移

文章編號：1009-5519（2007）06-0803-03 中圖分類號：R445 文獻標識碼：A

脊柱是惡性腫瘤骨轉移最常見累及的部位，及時檢查脊柱轉移腫瘤存在與否、侵及的范圍及程度，對臨床醫師制定和實施治療方案及其重要。MRI作為一種成熟的、無害的檢查技術，其脊柱轉移腫瘤具有高敏感性，可較早顯示骨轉移，且無假陽性，已成為脊柱檢查的主要手段之一。搜集我院近1年來收治的脊柱轉移腫瘤60例有完整臨床資料的MRI表現進行分析，著重探討MRI對脊柱轉移瘤評價中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本組60例，男37例（62％），女23例（38％），男女比1∶1.6，年齡32～89歲。平均57.1歲，其中60歲以上占26例次（43％）。原發腫瘤：肺癌19例，肝癌15例，結腸癌4例，食管癌6例，胰頭癌2例，膀胱癌2例，乳腺癌4例，前列腺癌4例，宮頸癌2例，鼻咽癌2例。所有均行MRI檢查，其中32例行CR檢查，25例行CT檢查，所有病例原發病診斷明確，部分病例經穿刺活檢和手術證實，全部病例均有病理診斷。

1.2 MRI成像方法：MRI掃描采用西門子Vision型1.5T超導型磁共振儀體部大線圈，所有病例全部采用SE系列矢狀位T1WI(TR/TE，500/11 msec)/T2WI（TR/TE 5000/97 msec），橫斷面T2WI(TR/TE 4220/95)。部分病例行增強掃描和脂肪抑制掃描,矩陣256×256，矢狀位層厚為4 mm，橫斷層厚為8 mm，增強掃描Gd-DTPA劑量0.1～0.2 ml/Kg，注射后行矢狀位、冠狀位及軸位掃描。

2 結果

2.1 部位：本組MRI檢查受累椎體249個，單純一個椎體受累12例，其余48例均為多椎體受累，其中單一頸椎多發椎體轉移1例，胸椎多發椎體轉移14例，腰椎多發椎體轉移12例，椎多發椎體轉移2例；頸胸段轉移5例，胸腰段轉移15例，腰骶段多發轉移6例，胸腰骶段多發轉移3例，頸胸腰段多發轉移2例。多發轉移僅僅只有附件受累的2例，合并椎旁軟組織腫塊9例，椎管受累13例，合并壓縮骨折7例。作CR檢查34例，診斷轉移瘤的12例，有25例行CT檢查，其中19例診斷為轉移腫瘤。

2.2 受累椎體信號變化：共249個椎體受累，T1WI表現為低信號196只，為混雜信號53只，未見高信號。T2WI表現為低信號14只，中等信號87只，高信號148只。4例前列腺癌轉移病灶，T1WI和T2WI均表現為低信號。共32例病例行增強掃描，增強后病變區域不同程度強化，椎旁軟組織腫塊和椎管內病變呈均勻強化。

2.3 椎體結構變化：48例多椎體受累病例中，35例受累椎體形態無改變，僅為椎體信號改變，13例43個椎體變扁和楔形改變；椎體膨大突入椎管，造成椎管狹窄和脊髓受壓。12例26個椎體合并有附件破壞；9例16個椎旁軟組織腫塊影。同一病例，椎體受累可同時出現以上不同表現。

3 討論

3.1 脊柱轉移瘤的好發部位：脊柱含大量紅骨髓，血運豐富，其毛細血管網適宜腫瘤栓子的生長，脊柱是腫瘤轉移好發部位[1，2]，早期診斷對治療方案的制定和預防發生并發癥具有重要價值，MRI多方位成像，能夠對脊柱整體情況觀察，能夠準確顯示腫瘤轉移發生的部位，脊柱轉移好發于胸腰段[3]，本組病例腫瘤發生部位以胸腰椎較多，頸椎、骶椎較少，與文獻報道一致。

3.2 脊柱轉移瘤的影像特點：由于MRI具有三維成像，高軟組織分辨率和敏感性高，對骨髓信號的早期變化能夠做出診斷。T1WI正常骨髓為較高信號，轉移病灶多為低信號，部分為混雜信號。所有轉移腫瘤在T1WI上均有信號改變，說明T1WI對轉移腫瘤有極高的敏感性，為觀察轉移灶的主要方法[4]。本組多為中老年人，60歲以上26例，占43％，50歲以上43例，占72％。這些人群骨髓中脂肪含量較高，信號較高，轉移腫瘤替代高信號的骨髓，呈低或混雜信號，在T1WI易于顯示。在T2WI顯示轉移腫瘤信號許多與骨髓信號一致，故T2WI對病灶的檢出率較T1WI略低。脂肪抑制能較好顯示椎體中轉移灶信號。CR檢查查出病例椎體受累程度都較重，受累椎體較多，表現為溶骨性破壞或蟲蝕樣破壞，邊緣不規則，無硬化邊緣，常伴有病理骨折，少有骨膜反應。本組病例中CT檢出率為76%，遠較CR敏感，常在病人無癥狀或常規檢查中發現病變，溶骨性轉移邊界較輕，成骨轉移密度較高，邊界模糊，偶可見突破椎體形成軟組織腫塊。

3.3 MRI在脊柱腫瘤診斷中優勢：在本組病例中有25例行CT檢查，其中19例診斷為轉移腫瘤，診斷率76％，6例誤診，CT診斷為退行性變和骨質疏松。在檢出的19例中，全部為多椎體病變，且椎體骨質破壞較多，大部分有椎旁軟組織腫塊。在本組病例中，作CR檢查34例，診斷轉移瘤的12例，診斷符合率僅為35.3％，誤診病例中，4例診斷未見異常，有9例診斷退行性變，2例診斷為骨質疏松，5例診斷為壓縮性骨折，2例診斷為慢性炎癥。在CR正確診斷病例中，椎體受累程度都較重，受累椎體較多。在4例診斷未見異常病例中，椎體形態未見異常，椎間隙和椎旁軟組織未見異常，MRI檢查顯示椎體內的小斑片異常信號，CR不可能顯示。一般認為椎體轉移病變存在兩個階段，即早期的代謝改變和后期的形態結構改變階段[5]。MRI可充分顯示。CT、CR只能顯示形態結構改變階段，而對早期的代謝階段無法顯示，在CT、CR診斷的轉移瘤中，病變累及椎體都較重，對于椎體內無骨質吸收破壞，椎旁軟組織未見異常的病例中，要CT、CR作出診斷是困難的，MRI能顯示較小病灶的轉移瘤信號，所以臨床懷疑脊柱轉移或有腫瘤病史、病人腰背疼痛，MRI檢查應列為首選檢查之一。

3.4 脊柱轉移瘤的鑒別診斷：脊柱轉移瘤具有以下 MRI特點：（1）脊柱轉移瘤的多椎體轉移呈跳躍式分布，即“跳躍征”。（2）信號變化，受累椎體高信號被腫瘤異常信號替代，病變椎體呈長T1、長T2信號改變，增強掃描腫瘤有明顯強化。（3）附件易受累是轉移瘤的特點之一。有的學者認為椎體破壞并附件破壞，約83％是轉移瘤引起，而91％的椎體破壞伴有附件破壞。因此附件破壞對鑒別脊柱腫瘤有很大幫助。（4）椎旁軟組織腫塊。椎旁軟組織腫塊和椎體相連，且和椎體內轉移灶信號一致，腫塊呈淺分葉狀，邊界清晰，增強掃描不規則強化。（5）椎間盤回避現象，即椎間盤不受侵犯。對于單椎體轉移與原發腫瘤的鑒別診斷較困難，了解有無原發腫瘤，有助于診斷。根據以上特點診斷脊柱轉移性腫瘤并不困難，但要與以下疾病鑒別：脊柱結核和脊柱化膿性感染 、脊柱骨折、骨質疏松、多發性骨髓瘤、脊柱原發腫瘤等鑒別。脊柱結核在MRI上呈長T1、T2信號，但其發病年齡較年輕，多有椎旁膿腫或腰大肌膿腫，且常累及相鄰椎間盤和椎體。脊柱化膿性感染臨床癥狀較重，有急性感染史，且椎間盤水腫較重，與轉移腫瘤的椎間盤回避現象截然不同。椎體骨折有明確的外傷病史，骨小梁和骨皮質斷裂、軟組織挫傷水腫，脊髓損傷等。老年性骨質疏松由于骨髓脂肪沉積信號增高，連續多個椎體壓縮改變，椎體及小關節骨質增生，椎間盤退行性改變為主要特征。多發性骨髓瘤表現為椎體及其他骨骼的穿鑿樣破壞，結合實驗室檢查應能作出診斷。對于椎體內多發或單發T1、T2均為節結樣高信號的脂質存積非常常見，脂肪抑制能很好鑒別。MRI能準確判定轉移腫瘤的部位，這是其它檢查難以比擬的。MRI能清晰顯示椎體受累程度，鄰近組織受累情況和椎體后突壓迫椎管程度，并可準確顯示椎管受壓和附件破壞情況，增強掃描對確定軟組織腫塊的范圍很有幫助。本組13例椎管受累，在MRI清晰顯示腫瘤壓迫脊髓的情況及椎管狹窄程度，并可準確顯示椎管受壓和附件破壞情況，增強掃描對確定軟組織腫塊的范圍很有幫助，橫斷位T2WI及增強T1WI對椎間孔受累有無神經壓迫可清晰顯示，這是臨床醫生制定治療方案和判定預后的重要參考依據，由于X線平片對早期脊柱轉移腫瘤診斷受到限制。CT橫斷掃描對脊柱整體情況判定具有局限性。MRI不但能早期診斷脊柱轉移瘤，而且在評價脊柱受累的范圍和程度，能夠為臨床醫生提供全面、準確新鮮的信息，幫助臨床制定治療方案和判定預后。

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腫瘤轉移范文6

[中圖分類號]R735 [文獻標識碼]C [文章編號]1673-7210（2008）02（c）-129-01

脾轉移癌并非特別少見，可臨床報道卻甚少。現將2例脾轉移癌誤診為原發性脾腫瘤病例報道如下：

1臨床資料

病例1，患者，男，58歲。在體檢中B超發現脾臟有占位性病變，而自覺無不適感，于2005年7月住院。查體：一般狀態佳，全身淺表淋巴結不大，心、肺正常，腹平軟，無包塊，肝、脾不大。B超所見：脾下極有一4 cm×3 cm高回聲結節，邊界清晰，脾不大。CT所見：脾下極有一4 cm×3.5 cm百米低密度影。胸透心肺未見異常。化驗：紅細胞5.0×1012/L，白細胞8.0×109/L，血小板200×109/L，出凝血時間各1 min。診斷：脾腫瘤。入院10 d手術，術中見：脾下極有一4 cm×3 cm隆起的灰色結節，硬韌，脾的淋巴結不大，脾臟大小正常。術中同時發現降結腸中部有約2 cm×2 cm一灰白腫塊侵及前壁全層，尚未引起腸腔狹窄，腸系膜淋巴結無腫大。脾和降結腸均予切除。術后病理報告：結腸低分化腺癌并發脾轉移。術后1年出現腦等處轉移死亡。

病例2，患者，女，46歲。因左小腹包塊伴持續性鈍痛2個月于2005年11月11日入院。查體：一般狀況欠佳，消瘦，全身淺表淋巴結不大，心肺正常，腹平軟，脾腫大左肋弓下3 cm，質硬。B超：脾腫大，脾門外下方有3.5 cm×4.0 cm不規則的強回聲區，提示脾占位性病變。CT報告：脾腫大，脾門以下脾實質內有一4.0 cm×4.0 cm不均勻的低密度影，邊界模糊。胸片：雙肺紋理增強。余未見異常。化驗：紅細胞3.5×1012/L，白細胞5.4×109/L，血小板180×109/L，出凝血時間各1 min。診斷：脾腫瘤性質待查。入院5 d手術。術中見：脾腫大超過正常1倍，脾切跡上到脾門有一4.5 cm×4.0 cm灰白色結節，表面凹凸不平，質硬韌。脾門淋巴結不大，脾與周圍無粘連，腹腔其他臟器無病變，將脾切除。術后病理報告：脾轉移癌（考慮來源肺）。術后幾次拍片僅見中肺的影變寬，CT檢查亦未見明顯異常。2個月后見咳痰帶血，做氣管鏡檢查，于右肺中葉支氣管發現病變，取病理組織檢查，診斷：肺小細胞腺癌（未分化型）。住院5個月死亡。

2討論

有文獻報道脾轉移癌發生率為9%～16%，占脾惡性腫瘤的2%～4%。大都是經血道轉移，僅少數淋巴道轉移。較常見的原發癌有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌等。黑色素瘤及絨癌亦可轉移到脾。

用轉移癌可以為單結節，亦可為多結節或多數微小結節，少數有彌漫浸潤者。一般不引起脾腫大，個別彌漫浸潤病例，脾重達3 000 g。