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摘要:目的減少藥品包裝過程污染，提高藥品質(zhì)量。方法分析藥品包裝過程中污染引入途徑，并按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求，從企業(yè)開展藥品包裝工作的角度，闡述如何有效防控包裝污染。結果企業(yè)可從人員污染、包裝材料污染和空氣污染3個方面防控。結論藥品包裝過程是藥品生產(chǎn)過程中藥品質(zhì)量與質(zhì)量安全風險最高的環(huán)節(jié)，防止污染的發(fā)生極其重要。

關鍵詞:藥品包裝;污染;防控;藥品質(zhì)量

藥品包裝是藥品生產(chǎn)的最后一個環(huán)節(jié)，也是藥品質(zhì)量風險最高的環(huán)節(jié)，污染是其中影響藥品質(zhì)量安全的最大風險源。世界各國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)都對該環(huán)節(jié)污染的防范進行了嚴格規(guī)定，但藥品包裝環(huán)節(jié)不只是藥品從原料到成品的“物料的轉(zhuǎn)化”，還涉及包裝材料的引入、處理及使用等許多操作細節(jié)，其中任何一個細節(jié)的疏忽，都可能導致污染，從而產(chǎn)生不合格藥品。受污染的藥品不僅導致生產(chǎn)成本的上升，還嚴重威脅患者的健康和生命。企業(yè)必須對藥品包裝過程中污染產(chǎn)生的原因進行認真分析，形成對策。藥品包裝按對環(huán)境的要求分為內(nèi)包裝和外包裝。包裝的對象涉及無菌原料藥、非無菌原料藥、口服制劑、注射劑等。藥品外包裝主要是要防差錯和防混淆，本文中探討藥品包裝過程的污染防控主要是指原料藥(含無菌原料藥)內(nèi)包裝、口服固體制劑等在凈化區(qū)進行的內(nèi)包裝過程。

1污染種類及特點

我國GMP對污染的定義是:“在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。”據(jù)此，可將污染分為以下三大類[1－2]。異物污染:以塵埃、塵土、液滴(混合物)的形式普遍、大量存在。該類污染物顆粒大小不一，差異很大，給分類去除帶來很大困難。化學污染:以單純的化學物質(zhì)，并以該類物質(zhì)的分子或分子混合物，如煙、霧、氣等形式表現(xiàn)出來。污染物極其微小，能與空氣和工藝用水相溶，流動性強，難以通過物理過濾的方式除去，給防范帶來很大困難。微生物污染:以活的、具有生命的方式普遍、大量存在。只要條件許可，就能超高速繁衍。其本身或其代謝物一般有毒性或高毒性。在藥品生產(chǎn)(包裝)過程中，人員管理，生產(chǎn)涉及的環(huán)境、廠房、設備等硬件管理，以及生產(chǎn)包裝操作規(guī)程等軟件管理的不嚴密、不科學，都會導致上述污染單獨或同時發(fā)生。由于國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)或多或少具有品種多、工藝多、包裝裝備與技術落后、工作現(xiàn)場控制不嚴密等特點，藥品包裝過程中，防不勝防的污染可能對藥品質(zhì)量安全構成嚴重威脅[3－8]。

2污染引入途徑

2．1人員污染途徑

員工進入藥品包裝車間，會引入異物與微生物污染。此外，人本身也是污染源，每人每天脫落的皮屑顆粒可達1000萬顆，這些顆粒隨著人暴露在外部的皮膚與器官的各種振動散發(fā)出來，尤其是活動時散發(fā)的顆粒比靜止時多5～10倍[1，9]。對人員途徑所導致的污染進行深入分析非常重要。人員引入的污染有3種因素:一是個人健康及衛(wèi)生情況不佳，如有傳染性疾病、皮膚病，不勤洗澡、不勤剪指甲、留胡須等，精神面貌差、化妝、戴首飾，以及帶入其他與工作無關的物品等。二是潔凈服的質(zhì)地與衛(wèi)生情況不佳，如潔凈服脫落或吸附顆粒，產(chǎn)生靜電，不便洗滌、滅菌等;滯留顆粒，未全部覆蓋，不便于穿著等;未進行標準洗滌，無消毒、殺菌的環(huán)境、設施與設備，無保存、傳送、擺放的環(huán)境、設施與設備等。三是人員現(xiàn)場動作不規(guī)范，如無具體操作規(guī)程或規(guī)程不完整，人員未執(zhí)行或執(zhí)行不到位等;潔凈服穿戴不正確;大聲喧嘩，動作幅度過大，裸手操作，人員數(shù)量超標等[10－13]。

2．2包裝材料污染途徑

二(多)次污染:藥品包裝材料是其他企業(yè)生產(chǎn)的，且大多數(shù)未經(jīng)藥品生產(chǎn)企業(yè)處理(實際上企業(yè)也基本沒有能力處理)而直接用于藥品包裝。在包裝操作前經(jīng)運輸、儲存、取用、傳送、擺放等系列過程，如果處理不當，就會發(fā)生各類污染，成為污染攜帶者。包材進入生產(chǎn)環(huán)境后，需要進行必要的處理，如切割、清洗等，在物理、化學或生物因素作用下生成新的污染物(二次污染物)，會對生產(chǎn)包裝環(huán)境產(chǎn)生再次(多次)污染。其分類及產(chǎn)生原因見表1。由于二次或多次污染可控性差，通常形成機制也較復雜，給防范帶來困難。交叉污染:是指藥品包裝過程中，由于2個或2個以上產(chǎn)品同時在同一生產(chǎn)環(huán)境中進行包裝，造成彼此相互影響的情況，構成交叉污染。生產(chǎn)、儲運污染:包裝材料本身的生產(chǎn)、運輸、儲存等環(huán)節(jié)若管理不當，也會引入污染。其他:在藥品生產(chǎn)過程中，包裝材料需經(jīng)特定的傳送通道進入藥品生產(chǎn)場所，且進入藥品生產(chǎn)環(huán)境后需進行暫存，有的藥品生產(chǎn)企業(yè)還會進行進一步處理，如管理不當、暫存環(huán)境控制不達標、操作不當，也會引入污染。

2．3空氣污染途徑

空氣可將前述污染物通過人流、物流、空調(diào)通道帶入包裝工作場所。與上述通道的設置及管理存在問題，如未設立有效的氣閘、緩沖、風淋等以阻止污染物的進入有關。

3污染防控措施

3．1人員污染防控

個人衛(wèi)生:做好個人清潔，理須發(fā)，剪指甲;定期體檢，確保無傳染病及皮膚病;生產(chǎn)前不吃揮發(fā)性強、刺激性強的食品。操作衛(wèi)生:不化妝，不戴首飾，不裸手接觸生產(chǎn)包裝材料、藥品和生產(chǎn)器械器具;不大聲喧嘩，肢體不做大幅度動作;嚴格按規(guī)定進行更衣、消毒和穿戴潔凈衣帽;精神狀態(tài)良好。潔凈服衛(wèi)生:嚴格按規(guī)定挑選材質(zhì)和式樣，清洗消毒，存放、傳送及穿戴。

3．2包裝材料污染防控

3．2．1生產(chǎn)前控制

即包裝材料自身的生產(chǎn)、運輸、儲存等環(huán)節(jié)的控制。其中，包裝材料企業(yè)檢查控制內(nèi)容包括:包裝材料生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)資質(zhì)的審查;生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查;審核足量的包裝材料產(chǎn)品檢驗報告等。運輸條件控制內(nèi)容包括:包裝材料包裝檢查;運輸車輛、設施、器具檢查;運輸時間及運輸期間運輸環(huán)境的控制，如溫度、濕度、光照等條件的管控等。存儲條件控制內(nèi)容包括:包裝材料接收的管控;包裝材料存儲環(huán)境，如溫濕度、光照等的控制;存儲時限，包裝材料在庫定期或不定期檢查、檢驗等。

3．2．2傳送控制

包裝材料運送到包裝車間后，與該車間相連，應有專門的脫包裝材料外包的區(qū)域。這個區(qū)域環(huán)境應受控，潔凈級別應與包裝車間一致，應當有清潔、消毒和滅菌等設備設施，便于在脫外包時進行必要的清潔、消毒和滅菌。脫外包區(qū)域和包裝車間要有緩沖設施，如氣閘、緩沖，緩沖間的門要有連鎖，若包裝材料是經(jīng)傳遞窗進入包裝車間，傳遞窗要有連鎖和消毒滅菌裝置。

3．2．3使用控制

包裝材料進入包裝車間后，要有專門的處理間進行存放，其環(huán)境要受到嚴格控制。處理區(qū)域只能允許一種包裝材料產(chǎn)品處置，如果存放其他包裝材料時，要有明確的狀態(tài)標識，并進行嚴格定置。所有處理完畢等待使用的包裝材料，須在規(guī)定時間內(nèi)使用完畢，消毒滅菌須在規(guī)定時間內(nèi)完成及使用完畢，剩余包裝材料必須在規(guī)定時間內(nèi)退庫或作其他處理。

3．3空氣污染防控

3．3．1藥品生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)境控制

藥品生產(chǎn)的環(huán)境包括兩部分:一是藥品生產(chǎn)企業(yè)所在環(huán)境;二是藥品生產(chǎn)活動，包括包裝工作所在企業(yè)內(nèi)部環(huán)境。如果僅僅從GMP實施的技術因素考慮，藥品生產(chǎn)企業(yè)應避免設置在潮濕或干旱、少雨或沙塵暴頻繁的地區(qū)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應選擇空氣條件良好、無水土污染和污染排放源的地區(qū)，所選地區(qū)的水源應滿足生產(chǎn)用基礎用水的質(zhì)量標準要求，并遠離空氣中含二氧化硫和氯氣等工業(yè)廢氣較多的工業(yè)區(qū)、化工區(qū)、鬧市區(qū)和交通繁雜區(qū)域。同樣，藥品包裝工作區(qū)域應當設置在企業(yè)受污染影響最小的區(qū)域。

3．3．2空氣通道的控制

人流通道:前室環(huán)境要有足夠空間的緩沖室，氣閘等;要有氣流控制，壓差(10Pa以上)、連鎖門等裝置。物流通道:設置環(huán)境受控的包裝材料外包清潔處理區(qū)域;設置有足夠空間的緩沖室，清潔消毒室;設置氣閘、連鎖門(窗)等裝置;要保持10Pa以上的空氣壓差等。空調(diào)系統(tǒng)通道:按規(guī)定程序定期或不定期進行通道檢修及管道檢漏、清潔，分別對系統(tǒng)和管道進行清潔、滅菌或部件更換;對動力設備和風機等進行性能測試;進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置[19]。潔凈廠房:按規(guī)定程序，定期或不定期對廠房的密閉性進行檢測及對包裝車間內(nèi)表面要進行清洗、滅菌和消毒，對包裝車間或區(qū)域的溫濕度、壓力、粒子濃度進行監(jiān)測等[20－21]。

4結語

藥品的包裝是其生產(chǎn)的最后一道工序，對藥品質(zhì)量有重要影響。避免藥品包裝環(huán)節(jié)污染是一個動態(tài)管理的過程，對涉及藥品包裝的每一個環(huán)節(jié)都須進行嚴格管控。藥品包裝現(xiàn)場的GMP管理是藥品生產(chǎn)中保證質(zhì)量的措施，GMP作為對藥品生產(chǎn)過程的科學控制規(guī)范，每個企業(yè)都應強制遵守。因此，在藥品的包裝環(huán)節(jié)，要求企業(yè)的各級管理負責人和生產(chǎn)操作者高度配合，理解GMP內(nèi)涵，對藥品質(zhì)量的最后環(huán)節(jié)進行把控。

作者:孫秀芳 單位:常州四藥制藥有限公司