前言：尋找寫作靈感？中文期刊網用心挑選的微生態中藥制劑的現實意義，希望能為您的閱讀和創作帶來靈感，歡迎大家閱讀并分享。

中藥應用生物技術轉化是中藥現代化的一個前沿研究領域，對于提升傳統中藥的研究和開發水平、適應國家中醫藥創新發展的相關產業政策，具有重要的現實意義。微生態中藥制劑是根據中醫藥學、醫學微生態學、微生物學、營養學等學科理論，在傳統補益類中藥制劑的制備中，引入益生細菌等有益微生物發酵，及采用酶水解菌種培養基等現代生物技術制備的口服類中藥制劑。微生態中藥制劑集傳統中藥制劑和微生態制劑的雙重功能于一身，其奇特的臨床效果遠遠超出常規制劑。筆者試圖應用醫學微生態學理論和通過對中華圣寶口服液等微生態中藥制劑的深度剖析，闡述開發微生態中藥制劑的現實意義。   1開發微生態中藥制劑的現實意義   1．1腸道微生態失衡是影響傳統中藥制劑充分發揮療效的重要因素   對中藥復方制劑進行深入的藥理研究是當前面臨的一大難點。現行的《藥品注冊管理辦法》規定，在申報中藥、天然藥物復方制劑時，不必提供藥代動力學試驗資料及有關文獻資料。因此，傳統中藥制劑不論在研發、申報階段，還是在產品上市后，人們都很少考慮人體內環境對中藥化學成分的影響。也就是說，產品上市多年后仍可能不清楚其中的功效成分是否屬于生理活性成分，而功效成分并不等于生理活性成分。傳統中藥制劑的藥物組分可能是生理活性物質，也可能是前體藥物，或兼而有之。如果是前體藥物或含有前藥物質，根據醫學微生態學理論，在口服給藥時，其生物利用度在相當程度上取決于患者自身的腸道微生態平衡狀況。   微生態學作為新興的生命科學分支，專門研究宿主與其共生的正常微生物之間互相依賴、互相制約關系的邊緣科學，是一門細胞水平、分子水平并正向基因水平發展的生態學。微生態學揭示，人體腸道內生活著大量細菌，重達約1kg，體積相當于一個人的肝臟，數量達1014個，而人體自身的細胞只有1013個[1]。這些與機體共生的細菌分為有害菌(致病菌)、有益菌(益生菌)、中和菌(調和菌)，在人體腸道微生態平衡時，有益菌占90%，其中雙歧桿菌又占90%。有的學者甚至認為，這些正常微生物群所構成的微生態系統是機體的一個重要生理器官，它們參與機體的多種生理功能，如糖代謝、氮質代謝、脂類代謝、無機鹽代謝、黏液代謝和維生素合成等[2]。   人體的腸道如同一個發酵罐，對攝入中藥功效成分的吸收和利用，往往離不開腸道正常菌群的參與。化學藥物一般是小分子物質，往往成分單一、純度高，藥物的極性、分子結構特征等都比較明確，口服后能直接通過小腸黏膜細胞屏障、進入血液發揮藥理作用。與化學藥物不同，中藥復方制劑是一個復雜的混合物體系，其功效成分既有低分子化合物，也有大分子結合物。傳統中藥制劑要發揮出臨床效果，取決于該藥是否含有能體現臨床效果的功效成分，以及患者能否有效吸收、利用這些功效成分兩個方面，而后者在相當程度上取決于患者腸道的微生態平衡狀況。   但問題是，健康人不吃藥，而生病的人、久病的人往往存在著腸道微生態失衡。尤其是年老體弱多病者、大手術后康復期患者或放化療腫瘤患者，其機體腸道的微生態往往嚴重失衡，這又制約了機體對所攝入中藥功效成分的生物利用度。這是一個不應該被忽視的矛盾，但卻被我們長久地忽視了。腸道微生態失衡是影響傳統中藥制劑充分發揮療效的一個重要因素，應該在研發中藥口服制劑時加以格外關注。   1．2我國國民的微生態營養狀況堪憂   我國國民的微生態營養狀況正在受到嚴重威脅，威脅主要源自抗生素濫用、環境污染和膳食結構不合理。我國抗菌藥物濫用現象十分嚴重，人均年消耗抗菌藥物138g，是美國的10倍以上;醫院住院患者抗菌藥物使用率高達70%，外科患者近100%使用抗菌藥物，其中不合理用藥占58．6%[3]。濫用抗菌藥物導致大量藥源性疾病和產生超級耐藥致病菌。2010年8月英國《柳葉刀》稱發現了帶有“新德里－金屬－β－內酰胺酶”基因的大腸桿菌[4]。帶有這種耐藥基因的大腸桿菌對絕大多數抗菌藥物耐藥，甚至對目前抗菌譜最廣、抗菌活性最強的碳青霉烯類抗生素也抗藥。更嚴重的是，這種耐藥基因存在于細菌的質粒上，能夠在微生物中自由傳播。   但濫用抗菌藥物最常見的危害，是使患者的腸道微生態平衡受到嚴重破壞。為此，國家公眾營養與發展中心于2007年1月全面啟動了“公眾營養改善OLIGO(功能性低聚糖functionaloligosaccharides)項目”[5]。這是我國繼“食鹽加碘”“營養強化面粉”“醬油加鐵”“食用油加維生素A”之后，啟動的第一個旨在強化調節國民機體腸道微生態平衡的強制性公眾營養改善項目。   1．3傳統中藥生產對中藥材的綜合利用率存在“先天不足”   中醫藥產業是我國擁有巨大資源優勢和知識優勢的傳統產業，也是最具原始創新潛力的領域，我國已將其提升到國家戰略產業的高度。但作為國家戰略產業的戰略資源，中藥材資源正在受到嚴重威脅。1987年《中國珍稀瀕危保護植物名錄(第一冊)》公布了珍稀瀕危植物389種，其中瀕危的藥用植物115種，占29%;1992年《中國植物紅皮書》收載瀕危植物398種，其中瀕危的藥用植物168種，占42%，僅5年時間瀕危的藥用植物就增加了13%[6]。據2009年在廣西梧州召開的第三屆中國中醫藥發展大會《2009中醫藥發展研究報告》，中藥產業常用的600余種藥材中，純依賴野生藥材資源占到了400多種，人工種植的200種，但其中50%的需求量仍依賴野生藥材資源。目前，在純依賴野生植物的400種常用藥材中，有100多種出現資源量急劇下降，如甘草和甘草浸膏是我國大宗中藥類出口商品之一，野生甘草主要分布于我國內蒙古、寧夏、甘肅和新疆地區，被稱為“寧夏五寶”之一的甘草資源已近枯竭[7]。   保護我國中藥材資源、確保中醫藥產業可持續性發展是一項基本國策，除需要完善資源保護的相關政策法規、推進中藥材規范化種植、維護正常的藥材流通秩序外，還必須重視和努力提高中藥生產對中藥材的綜合利用率。傳統中藥制劑主要依靠物理方法制備，如水提或醇提等，指望其充分利用中藥材中各類有效成分(功效成分和營養成分)，顯然勉為其難。而在中藥生產中引入益生細菌等有益微生物發酵工藝和酶水解技術，可望破解這一難題。#p#分頁標題#e#   2由中藥復方發酵制備的微生態中藥制劑   2．1中華圣寶口服液   1993年，筆者師從清代御醫傳人、20世紀30年代留日學者、微生物專家于昭。在他的悉心指導下，課題組在中藥生產中引入益生細菌等有益微生物的發酵技術，創造性地開發出復方中藥的微生態中藥制劑———中華圣寶口服液，1994年產品獲中藥保健藥品(藥健字)批文(吉衛藥健字[94]Z－80)，并于同年投入規模化生產。中華圣寶口服液以于昭老先生的家傳秘方刺五加保健藥酒方為基礎，采用經細胞融合技術選育的短乳桿菌(Lactobacillusbrevis)和釀酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)混合接種、共生發酵的工藝制備。中華圣寶口服液由人參、刺五加、紅景天、雄蠶蛾、黃芪、枸杞子、甘草等十幾味中藥組方，以下從其藥理、藥效學研究和臨床驗證方面分析開發微生態中藥制劑的現實意義。   藥理、藥效學研究:海南大學、美國匹茲堡大學醫學院、河北省醫學科學院實驗醫學研究所、華北制藥集團質檢中心、海南省藥物研究所等多家單位聯合進行的藥理、藥效學研究表明，中華圣寶口服液具有顯著的增強免疫、延緩衰老、抗氧化、抗疲勞、抗寒冷、抗菌、消炎、鎮痛、促進消化吸收和增強性功能等多方面的藥效作用。毒理學試驗結果表明，小鼠口服最大耐受劑量為120mL/kg(為成人臨床日劑量的180倍)，產品安全性良好。其中，延緩衰老功效方面的實驗研究比較深入。果蠅身上有一種類似于人類的衰老基因(WRN基因)，WRN基因被損害后，DNA會變得不穩定，不同染色體之間的基因在重組時會發生交換[8]。果蠅實驗結果顯示，中華圣寶口服液可使黑腹果蠅的平均壽命延長29．52%(P＜0．0001)[9]。為一項對比性實驗研究結果顯示，中華圣寶口服液對果蠅壽命的影響力超過擬黑刺多蟻粉，果蠅低密度培養(25只/支，n=100)、半數死亡期時，擬黑刺多蟻干粉增壽21．3%(P＜0．005)，而中華圣寶口服液增壽31．58%(P＜0．0001);果蠅高密度培養(40只/支，n=100)時生存條件更嚴峻，中華圣寶口服液的增壽達50%以上(P＜0．0001)[10]。OrrWC等[11]對果蠅轉入超氧化物歧化酶和過氧化氫酶基因兩種長壽酶基因，結果轉基因果蠅增壽6%～33%。中華圣寶口服液對果蠅壽命的影響力甚至超過了轉基因對果蠅壽命的影響力。通過基因改造的手段使果蠅增壽僅有理論指導意義，而通過口服或管飼補給藥物達到增壽卻有十分重要的臨床意義。   臨床驗證:長春白求恩醫科大學第二附屬醫院、長春空軍醫院、吉林省中醫院、海南醫學院附屬醫院和海南省中醫院等醫院對234例患者(其中陽性對照組62例)的臨床驗證表明，中華圣寶口服液對風濕(痹病)的顯效率為51．16%，有效率為35．47%，總有效率為86．63%，而陽性對照(麝香風濕片)組的總有效率為74．19%，兩者有顯著性差異(P＜0．05)。   用藥考察和產品推廣:曾在華北制藥集團公司進行了為期兩年多的中華圣寶口服液用藥考察，期間有2000多人次服用。近百例職工實名病例報告顯示，老年患者服用中華圣寶口服液10～20d后(每天2次，每次20mL)，首先在通便、食欲和睡眠三方面同時獲得顯著改善;連續服用3～4個療程(2周為1個療程)后，原患的多種老年性疾病或慢性病的癥狀全面改善或好轉，體質越弱、疾病越多的老年患者或病因不明的疑難癥患者效果更好。尤其令人驚奇的是，中華圣寶口服液對機體多系統生理功能表現出顯著的雙向調節作用，對屬于免疫變態性病理反應的風濕、重度過敏癥和重度干燥綜合征等病癥有顯效，對免疫功能低下導致反復感冒、凡感冒必誘發哮喘的病例也有明顯的緩解作用;對重度失眠癥有顯效，對精神萎靡不振、嗜睡、頑固性偏頭痛、頭暈等也有效;對重度結腸炎有顯效，對重度便秘、胃腹脹滿、燒心、厭食等癥也有效。為何一個中藥復方、一個發酵中藥有如此療效，如果僅是幾例病例有特效，那可能是偶然，但這樣大量的典型病例應該孕育著必然。   老年性慢性疾病是世界各國均須面對的嚴峻課題，且又往往以疾病群的形式出現。亞健康是介于健康與疾病之間的一種過渡狀態，是精神不振、反應遲鈍、失眠多夢、記憶力減退、疲勞、乏力、盜汗、腰腿酸痛等多種癥狀的總稱。西醫、西藥對老年性慢性疾病和亞健康均缺乏有效的綜合干預手段，而微生態中藥制劑中華圣寶口服液對此兩難題均有上佳表現。筆者認為，中華圣寶口服液著眼于改善、平衡機體的基礎生理功能，潤腸通便、增加食欲和改善睡眠三管齊下，并強調對機體多系統生理功能進行雙向調節，注重在給藥的同時配以營養支持。正是由于這種獨特的治法、治則，使其療效與眾不同。   2．2于氏前列腺口服液和排結石口服液   這是兩個醫院制劑，均以于昭的家傳秘方為基礎，采用制備中華圣寶口服液的生產菌種和發酵工藝，經短乳桿菌和釀酒酵母菌混合發酵制備，已臨床應用10多年，療效確切，取得了良好的社會和經濟效益。   2．3三株賦新康口服液(扶正散結合劑)   山東三株藥業集團公司的三株賦新康口服液是由具有抗腫瘤作用的中藥復方結合雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和DL菌混合發酵制備而成，于1995年9月獲得中藥保健藥品批文，2004年10月被批準為國家級新藥(國藥準字B20040009)，并更名為扶正散結合劑。   藥效學研究:北京醫科大學臨床腫瘤學院、山東中醫藥研究所進行的藥效學研究結果表明，扶正散結合劑在抑制腫瘤、降低放化療毒副作用和提高機體免疫功能等方面有顯著的療效[12－16]。益生細菌發酵前后的扶正散結合劑樣品腫瘤抑制率對比試驗結果顯示，對荷肝癌H22、肉瘤S180小鼠灌胃給藥，益生細菌發酵前的樣品(即用傳統中藥工藝制備)均未見有抑瘤作用[17]。而荷瘤后第4天(瘤體已能觸及)，對荷肝癌H22、肉瘤S180小鼠灌胃給藥，經益生細菌發酵的樣品均表現出明顯的抑瘤作用，大、中劑量組對荷肝癌H22小鼠的平均抑瘤率為52．03%(P＜0．001)和33．53%(P＜0．05)，對荷肉瘤S180小鼠的平均抑瘤率為42．17%(P＜0．01)和33．66%(P＜0．05)[18]。   臨床驗證:上海中醫藥大學附屬曙光醫院、天津市中醫院、濟南軍區總醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、河南醫科大學附屬醫院、上海第六人民醫院、濟南第四人民醫院、南京市金陵醫院、天津市濱江醫院和勝利油田勝利醫院等10家醫院共728例病例(其中陽性對照組230例)的臨床驗證結果表明，扶正散結合劑抑制腫瘤的總有效率為79．35%(246/310)，對放化療患者升高白細胞的總有效率為90．00%(27/30)，對158例配合放化療治療的患者幾乎均有不同程度地減輕放化療癥狀的作用[19－27]。#p#分頁標題#e#   3由植物提取物發酵制備的微生態中藥制劑   3．1發酵高麗紅參   韓國BIFIDOCo．，Ltd．生產的發酵高麗紅參，是由高麗紅參提取物經雙歧桿菌發酵制備而成。該產品具有改善記憶減退，增強免疫機能，促進干細胞繁殖和DNA合成抑制癌細胞增殖、浸潤和轉移等多方面的功能(參見2007年8月第二屆中國北京國際健康產品交易會韓商參會資料)。   3．2益生菌蘆筍口服液   蘆筍有“蔬菜之王”的美稱，具有暖胃、寬腸、潤肺、止咳、利尿諸功能。《神農本草經》將蘆筍列為“上品之上”，稱久服輕身、益氣、延年。北京金江牽手科技發展公司將益生菌發酵技術引入到蘆筍口服液的制備中，開發出的益生菌蘆筍口服液具有蘆筍和益生菌雙重保健功能[28]。   3．3漢方草本酸奶   2008年1月，光明乳業以中醫養生學為基礎，結合現代生物技術，向市場推出漢方草本酸奶[29]。根據添加草本植物精華所制晶元的不同，分為“養元”“沁涼”和“潤顏”3個系列，分別具有和氣理胃、清熱降火、駐顏養顏的調養功能。光明乳業希望通過在中國酸奶市場開創的這一個全新“類別”，進一步鞏固其在中國酸奶領域的領先地位。   3．4發酵黃芪   香港吳志勇博士與內地合作，在黃芪制品的制備中引入生物工程技術，開發出發酵黃芪。發酵黃芪制品所含的黃芪多糖高達為傳統工藝的5倍。動物實驗證明，發酵黃芪制品的用量僅為傳統方法制品的1/28時，即可產生相同的藥效[30]。   3．5壽酵素   日本し－べソ制藥株式會社研發的壽酵素，是由幾十種蔬菜、果實、海草、菌類的提取物，經乳酸菌和酵母菌分罐批、間歇式發酵制備的保健飲品。該產品具有促進新陳代謝的功能(參見2007年8月第二屆中國北京國際健康產品交易會日商參會資料)。   4結語   以上，我們審視了國內外微生態中藥制劑的發展態勢。不論是中藥復方的微生態中藥制劑，還是植物提取物的微生態中藥制劑，這類產品有一個共同點，就是其功效突顯。特別是通過剖析兩個已工業規模化生產的中藥復方的微生態中藥制劑，發現中華圣寶口服液和扶正散結合劑的療效遠遠超出了我們的常規思維。為此，筆者將在后續報道中對微生態中藥的發酵工藝進行風險性評估和探討其作用機理，希望對微生態中藥制劑的實踐感悟升華到理性層面，進而在理性層面的高度上指導微生態中藥制劑的進一步開發和推廣。