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1臨床資料

1.1一般資料

選取2012年5月至2014年12月本院風(fēng)濕科收治的55例AS患者為AS組，同期健康體檢者45例為對照組（無心血管疾病、肝腎疾病、風(fēng)濕性疾病、炎癥及感染）。所有AS患者給予24個月的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普，上海中信國建藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050058）每次25mg，每周2次，皮下注射治療，由風(fēng)濕專科醫(yī)師指導(dǎo)用藥及決定療程。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

AS患者均符合1984年修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡量避免因病情活動造成的選擇偏倚。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心血管疾病、感染和其他風(fēng)濕性疾病者；②不能提供研究所涉及的各項臨床資料及檢測結(jié)果者。

2方法

2.1血清保存及檢測

抽取AS組患者及對照組的靜脈血，置于真空非抗凝管，30min內(nèi)迅速保存于-20℃，并在1個月內(nèi)通過離心獲取上層血清后轉(zhuǎn)移到-80℃長期保存。血清Dkk-1濃度檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），試劑盒購自美國ADL公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明操作，酶標(biāo)儀測定吸光度（A），測定波長為450nm。

2.2影像學(xué)進展評價

分別由2位有5年影像診斷工作經(jīng)驗者根據(jù)mSASSS在基線狀態(tài)和治療24個月時進行盲法評分。mSASSS由腰椎評分和頸椎評分組成，總分0～72分。①腰椎評分：包括12胸椎、5個腰椎、骶椎上段。側(cè)位片。0分，正常；1分，侵蝕、硬化或方形變；2分，韌帶骨贅；3分，全椎體骨橋形成，竹節(jié)樣脊柱。所有病變點評分取平均值，乘以12為總分（0～36分）。②頸椎評分：第2頸椎下段至第1胸椎上緣，第3頸椎由于其生理性凹面較小，方形變不評分，其余病變評分。評分方法與腰椎相似，總分為0～36分。③骶髂關(guān)節(jié)平片：根據(jù)1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)X線表現(xiàn)分級。

2.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布且方差齊的計量資料以x±s表示，組間比較采用成組設(shè)計t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用r檢驗；相關(guān)分析采用Spearman檢驗；將血清Dkk-1與mSASSS評分進行受試者工作特征（ROC）曲線分析，評價其對診斷冠脈鈣化的敏感度和特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1AS組在基線狀態(tài)時與對照組臨床和實驗室資料比較

AS組年齡、性別、BMI指標(biāo)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），ESR及CRP水平明顯高于對照組，而血清學(xué)Dkk-1水平明顯低于對照組（P<0.01）。

3.2AS組在TNF拮抗劑治療24個月時與基線

狀態(tài)時各臨床指標(biāo)比較AS組共54例患者完成24個月治療，54例患者治療24個月時，ESR、CRP、BASDAI、BASFI、BASMI指標(biāo)均比基線狀態(tài)時明顯改善，但Dkk-1濃度較基線狀態(tài)時稍有升高（P=0.57），仍低于對照組（P<0.01）。而放射學(xué)指數(shù)BASRI及影像學(xué)mSASSS評分在基線狀態(tài)和治療24個月時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.15，0.21，0.69）。

3.3用ROC曲線確定血清Dkk-1的最佳臨界點

在ROC曲線下，mSASSS評分骨化的最佳血清Dkk-1的界值為69.75（曲線下面積為0.86，95％CI=［0.78，0.86］，對應(yīng)的敏感度為84.02％，特異度為91.50％。

3.4AS患者血清Dkk-1水平與各指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析顯示，AS患者血清Dkk-1水平與ESR、CRP、BASDAI、BASFI均無明顯相關(guān)性（P>0.05）。但與影像學(xué)mSASSS評分呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.808，P<0.01）。當(dāng)mSASSS<10時，二者無明顯相關(guān)性（r=-0.093，P=0.63）；當(dāng)mSASSS>10時，二者呈明顯負(fù)相關(guān)。

4討論

Dkk-1于1998年首次在兩棲動物非洲蟾蜍胚胎細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，編碼為Dkk-1，是一種強大的Wnt信號通道的拮抗劑，隨后的研究證實，人類的Dkk-1基因位于10號染色體10q11上。Dkk家族共有4種：Dkk-1、Dkk-2、Dkk-3和Dkk-4，除了DKK-3外，其余均為Wnt/β-catenin阻斷劑，其中Dkk-1的作用最強。既往研究發(fā)現(xiàn)，Dkk-1通過與Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相應(yīng)的受體結(jié)合來調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖、遷移或癌變等特性，在腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。目前，Uderhardt等利用小鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型研究發(fā)現(xiàn)，以Dkk-1的特異性抗體中和小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)的Dkk-l后小鼠血清中的骨保護素顯著增加，關(guān)節(jié)局部破骨細(xì)胞數(shù)明顯減少，骨吸收被抑制。用Dkk-l反義寡核苷酸治療可抑制破骨細(xì)胞分化刺激因子的表達和破骨細(xì)胞的分化。這些研究提示，Dkk-l是體內(nèi)骨平衡的負(fù)向調(diào)節(jié)者，推測抑制Dkk-1可能為治療骨量丟失提供了新的思路。新近研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號通路可能參與了AS患者韌帶骨贅的形成。Dkk-1是Wnt信號的阻斷因子，干擾其與Wnt蛋白結(jié)合而阻斷該通路，從而使骨形成減少。然而，Dkk-1是否參與了AS骨贅形成目前還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，AS患者血清Dkk-1水平明顯低于對照組，而且骨贅形成組Dkk-1水平低于無骨贅形成組，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者Dkk-1水平明顯高于對照組，其與骨細(xì)胞死亡無明顯相關(guān)性。本研究也證實了AS組患者血清Dkk-1水平明顯低于對照組，還發(fā)現(xiàn)血清Dkk-1水平與炎癥指標(biāo)ESR、CRP、BASDI、BASFI無明顯相關(guān)性。為進一步探討TNF與Dkk-1之間的關(guān)系，筆者對入組的AS患者進行24個月的TNF拮抗劑治療，觀察治療前后血清Dkk-1的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS組患者血清Dkk-1水平略有升高，和治療后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這些結(jié)果提示血清Dkk-1水平的產(chǎn)生與炎癥無明顯相關(guān)性，其產(chǎn)生可能存在其他機制。既然Dkk-1與AS的炎癥沒有相關(guān)性，那么它是否可以作為診斷AS的血清學(xué)指標(biāo)？為此，采用ROC曲線分析方法確定Dkk-1水平在AS診斷的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曲線下面積為0.94，說明診斷準(zhǔn)確性中等，曲線下面積與AUC=0.5比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），說明Dkk-1在AS骨化患者中有診斷價值。影響AS骨化形成的因素非常復(fù)雜，正確估計AS骨化程度對患者診斷、預(yù)后及治療起著重要指導(dǎo)作用。目前臨床上對AS骨化的評估主要依賴影像學(xué)表現(xiàn)。影像學(xué)mSASSS評分系統(tǒng)被認(rèn)為是目前評價AS韌帶骨化最敏感有效的影像學(xué)指標(biāo)，mSASSS評分的高低與AS患者的韌帶骨化程度具有良好相關(guān)性，能較準(zhǔn)確地反映AS的骨化程度。基于以上臨床研究，本研究檢測了AS組患者Dkk-1水平，并觀察了其與放射學(xué)評分之間的相關(guān)性，結(jié)果表明，隨著mSASSS評分的增加，血清Dkk-1水平呈下降趨勢，二者具有明顯的負(fù)相關(guān)性。24個月TNF拮抗劑治療后，mSASSS積分與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這些結(jié)果都提示了TNF拮抗劑可能對AS骨化進程無明顯阻止作用；而血清Dkk-1水平可作為反映AS脊柱骨化的指標(biāo)，尤其是在AS病程后期。

5結(jié)語

總之，本研究結(jié)果提示，AS患者血清Dkk-1水平可作為一種新的反映骨化進展的生物學(xué)標(biāo)志物，可能是預(yù)測骨化的獨立危險因素之一。Dkk-1的發(fā)現(xiàn)為研究開發(fā)抑制AS骨贅形成的藥物提供了新的思路；通過上調(diào)Dkk-1基因的表達來抑制骨化的形成，將成為治療AS韌帶骨化的新手段。隨著對Dkk-1研究的進一步深入，通過阻斷Dkk-1實現(xiàn)組織工程骨誘導(dǎo)的研究也必將取得新的突破，一種新的更有效的治療骨化疾病的方法也將誕生。

作者：謝建民 趙成 單位：南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院