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細(xì)胞因子范文1

關(guān)鍵詞　抑郁癥，細(xì)胞因子，下丘腦－垂體－腎上腺軸，5－羥色胺，病態(tài)行為。

分類號(hào)B845

免疫系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)與行為之間的雙向聯(lián)系作為心理神經(jīng)免疫學(xué)研究的重點(diǎn)，越來(lái)越得到研究者的關(guān)注。細(xì)胞因子是由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的信號(hào)分子，但目前研究發(fā)現(xiàn)它除了調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答之外，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，作為一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)生化， 神經(jīng)內(nèi)分泌和行為的改變。抑郁癥是一種對(duì)人類危害極大的心理精神疾病，常常伴有免疫功能紊亂。臨床上觀察到很多應(yīng)用細(xì)胞因子免疫治療的患者表現(xiàn)出一系列抑郁樣癥狀，并且抗抑郁藥能夠阻斷這些癥狀[1]。動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在注入前炎性細(xì)胞因子或內(nèi)毒素后出現(xiàn)一系列神經(jīng)心理行為變化：厭食，嗜睡，缺乏，體重減輕，活動(dòng)下降，甚至伴有認(rèn)知功能缺乏，被統(tǒng)稱為“病態(tài)行為”[2]。這些病態(tài)行為與抑郁癥狀的表現(xiàn)在一定程度上非常相似，其機(jī)制也與應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁行為的機(jī)制相似，并且抗抑郁藥對(duì)病態(tài)行為有顯著療效。另一方面，慢性免疫疾病患者常常伴有抑郁癥，而抗細(xì)胞因子治療慢性免疫疾病的同時(shí)，患者所伴有的抑郁癥也明顯好轉(zhuǎn)。1999年Maes提出了“抑郁癥的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型”（inflammatory response model of depression），認(rèn)為抑郁癥與炎性應(yīng)答系統(tǒng)的激活有關(guān)，是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過(guò)釋放前炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致與抑郁癥相關(guān)的各種行為，神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化改變。這種假說(shuō)也被表述為“抑郁癥的巨噬細(xì)胞理論”和“抑郁癥的細(xì)胞因子解說(shuō)”。本文綜述了近幾年來(lái)關(guān)于細(xì)胞因子與抑郁癥的關(guān)系和驗(yàn)證“抑郁癥細(xì)胞因子假說(shuō)”的研究，希望為進(jìn)一步探求抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療提供新的方向。

1 免疫激活和抑郁癥

1.1 抑郁癥中的免疫激活

在過(guò)去的四五十年，已經(jīng)有很多報(bào)道說(shuō)明抑郁癥病人常常伴有免疫異常。早期的研究顯示了抑郁病人免疫功能抑制的傾向[3]。如抑郁癥病人的外周血中白細(xì)胞亞群的改變，噬中性粒細(xì)胞吞噬作用損傷，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用的抑制，以及淋巴細(xì)胞對(duì)促有絲分裂原PHA、PWA、ConA的增殖反應(yīng)降低。而最近的研究則強(qiáng)調(diào)了抑郁癥患者的免疫激活。Maes報(bào)道重癥抑郁癥患者陽(yáng)性急性期蛋白血漿濃度升高，而陰性急性期蛋白血漿濃度降低[4]。陽(yáng)性急性期蛋白升高和陰性急性期蛋白降低被認(rèn)為是炎癥狀態(tài)的標(biāo)志，進(jìn)而推測(cè)到慢性抑郁癥可能與慢性炎癥有關(guān)。與這一報(bào)道一致的是，一些抑郁癥病人表現(xiàn)出了前列腺素和補(bǔ)體等炎性標(biāo)志物濃度升高[5]。Maes認(rèn)為構(gòu)成抑郁癥的慢性炎癥狀態(tài)可以通過(guò)循環(huán)中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子來(lái)解釋[4]。在健康的女性中觀察到用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激血液淋巴單核細(xì)胞后分泌的白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和α-干擾素（interferon α，IFNα）濃度的升高與抑郁癥狀的抵抗和嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。而也有研究表明，抑郁癥病人的腦脊液中IL-1β濃度升高而白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的濃度降低，并且IL-1的濃度與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。這些證據(jù)都說(shuō)明了抑郁癥中免疫激活的高發(fā)生率。而在動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期溫和應(yīng)激和足電擊習(xí)得性無(wú)助抑郁動(dòng)物的中樞和外周IL-1β升高，并且應(yīng)激前注入IL-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra）能阻斷動(dòng)物抑郁樣行為的產(chǎn)生[8]。

1.2 免疫激活相關(guān)性疾病伴隨的抑郁癥

抑郁癥發(fā)生在很多免疫系統(tǒng)慢性激活相關(guān)的非感染性疾病中，如多發(fā)性硬化，過(guò)敏，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中風(fēng)等，而抗炎性細(xì)胞因子治療能夠明顯改善患者的抑郁癥狀。這些疾病相關(guān)性抑郁樣癥狀可能很少是因?yàn)樯砑膊?dǎo)致的疼痛、沮喪和無(wú)能為力的心理反應(yīng)而是直接由免疫激活和細(xì)胞因子釋放引起的。因?yàn)橛醒芯勘砻髅庖呶蓙y領(lǐng)先于抑郁癥的發(fā)生，并且提前應(yīng)用細(xì)胞因子抑制劑可以削弱這些伴有免疫激活的抑郁癥狀[9]。在健康志愿者身上溫和地注射LPS，在不引起個(gè)體生理疾病癥狀地情況下導(dǎo)致的免疫激活與焦慮，抑郁心境和記憶損傷正相關(guān)，而這些情緒紊亂和認(rèn)知功能損傷與LPS所誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的水平正相關(guān)。在動(dòng)物身上也發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病伴有糖精水獎(jiǎng)賞應(yīng)答減少[8]。這些研究說(shuō)明了細(xì)胞因子可能參與免疫激活相關(guān)性疾病的抑郁癥的發(fā)生。

1.3 細(xì)胞因子治療所導(dǎo)致的抑郁癥

將細(xì)胞因子和抑郁癥緊密聯(lián)系起來(lái)的最直接的臨床證據(jù)來(lái)自于細(xì)胞因子治療的病人。在用前炎性因子細(xì)胞因子治療的癌癥病人中有30％~45％的病人因?yàn)橹委煻霈F(xiàn)抑郁癥狀和認(rèn)知損傷[10]。經(jīng)常用于C型肝炎細(xì)胞因子治療的IFNα也會(huì)引起抑郁心境，厭食，下降，記憶力減退等抑郁樣癥狀，并且這些癥狀在應(yīng)用抗抑郁藥或停止細(xì)胞因子治療后即刻消失。研究表明IL-1和IFNα激活了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，如血清IFNγ，IL-6和IL-8水平升高，而IFNα誘導(dǎo)的IL-6和IL-8增加與焦慮和抑郁癥狀顯著相關(guān)[11]。這些發(fā)現(xiàn)有力的支持了免疫激活在抑郁癥發(fā)病過(guò)程中的原因性作用，為“抑郁癥的細(xì)胞因子假說(shuō)”提供了有力的支持和證據(jù)。

2 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的行為效應(yīng)

在細(xì)胞因子治療和感染過(guò)程中，中樞前炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的心理和生理效應(yīng)統(tǒng)稱為“病態(tài)行為”（sickness behavior），包括典型的發(fā)熱和抑郁樣行為效應(yīng)和抑郁心境，以及認(rèn)知功能損傷。大部分應(yīng)答是通過(guò)下丘腦調(diào)節(jié)的，這些行為改變顯示了中樞動(dòng)機(jī)狀態(tài)。

缺乏是抑郁癥一個(gè)核心癥狀，表現(xiàn)為對(duì)獎(jiǎng)賞刺激或活動(dòng)興趣缺失，不能從獎(jiǎng)賞刺激中得到快樂(lè)。在動(dòng)物模型中，缺乏也是考察抑郁動(dòng)物模型表面效度的一個(gè)很重要的指標(biāo)，主要表現(xiàn)探究行為，社會(huì)行為，減少，美味物質(zhì)的消耗量下降等[12]。1996年，Yirmiya首次應(yīng)用糖精水偏愛和糖精水消耗量檢測(cè)了LPS誘導(dǎo)的大鼠免疫激活所誘導(dǎo)的缺乏，研究發(fā)現(xiàn)LPS注射后4小時(shí)大鼠糖精水偏愛和消耗量顯著降低，說(shuō)明了免疫激活能夠引起大鼠的缺乏，并且這種行為可以被慢性而非急性應(yīng)用丙咪嗪抗抑郁藥阻斷，說(shuō)明了細(xì)胞因子與抑郁癥之間的相關(guān)性[13]。但有研究認(rèn)為注射LPS可以使動(dòng)物對(duì)糖精水的攝取量減少，但一般同時(shí)伴有厭食，體重減輕等，說(shuō)明動(dòng)物對(duì)糖精水的引用量下降可能是因?yàn)樯眢w不適所致。De La Garza應(yīng)用低劑量的細(xì)胞因子和LPS可以發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的體重和總的飲食量沒(méi)有變化，而糖精水的飲用量明顯減少，說(shuō)明糖精水的攝取量減少并不是由于疾病狀態(tài)下的身體不舒服引起的而是由于動(dòng)物對(duì)獎(jiǎng)賞刺激的興趣缺失所致[14]。在顱內(nèi)自我刺激的研究中也發(fā)現(xiàn)在注入白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）后，大鼠獎(jiǎng)賞性下丘腦側(cè)部自我刺激應(yīng)答減少而不影響與獎(jiǎng)賞無(wú)關(guān)的行為[15]。也有研究報(bào)道細(xì)胞因子抑制雌性大鼠的[16]。細(xì)胞因子引起的缺乏行為可能是通過(guò)迷走神經(jīng)的快通道作用的，可逆性的阻斷腦干背側(cè)迷走復(fù)合體阻斷了LPS誘導(dǎo)的社會(huì)性減退和前腦區(qū)LPS誘導(dǎo)的C-fos表達(dá)[17]。同時(shí)，抗抑郁藥研究發(fā)現(xiàn)注射IFNα和IL-1β以前慢性注入氟羅西汀能翻轉(zhuǎn)IFNα和IL-1β引起的糖精水消耗量減少[18]。而且，在這些行為中的抗抑郁應(yīng)答與在長(zhǎng)期溫和應(yīng)激下的抑郁模型大鼠對(duì)抗抑郁藥的應(yīng)答相似。以上研究為“抑郁癥的細(xì)胞因子假說(shuō)”提供了一個(gè)很好的行為學(xué)證據(jù)。

活動(dòng)減少也是抑郁癥狀的一個(gè)重要表現(xiàn)，在抑郁癥病人中表現(xiàn)了心理運(yùn)動(dòng)停止。動(dòng)物模型中的活動(dòng)減少主要指自主活動(dòng)抑制，與抑郁病人中觀察到的心理運(yùn)動(dòng)停止一致，主要通過(guò)曠場(chǎng)行為進(jìn)行測(cè)試。很多研究報(bào)道了LPS誘導(dǎo)的自主活動(dòng)抑制行為改變，而介導(dǎo)LPS效應(yīng)的IL-1和TNFα分別注入時(shí)也能誘導(dǎo)自主活動(dòng)抑制。在LPS治療前注入抗炎性細(xì)胞因子IL-10能阻斷了IL-1和TNFα的產(chǎn)生，從而阻斷LPS誘導(dǎo)的自主活動(dòng)抑制[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)腦室注射IL-1β能明顯降低曠場(chǎng)中的總路程和中央活動(dòng)路程[20]。但也有報(bào)道IL-1α對(duì)SD大鼠自主活動(dòng)有增加的趨勢(shì)[21]。有人認(rèn)為活動(dòng)減少可能與細(xì)胞因子受體特異性、晝夜周期、性別和環(huán)境的熟悉程度有關(guān)[22]。也有研究認(rèn)為這種活動(dòng)減少是劑量依賴性的，不一定是動(dòng)機(jī)行為，可能與抑郁癥的心理運(yùn)動(dòng)停止不同[23]。因此還需要進(jìn)一步的研究證明。

3 細(xì)胞因子誘導(dǎo)抑郁癥可能的機(jī)制

細(xì)胞因子雖然被認(rèn)為是在外周免疫系統(tǒng)激活的情況下產(chǎn)生的介導(dǎo)免疫的信號(hào)分子，但目前各種分子生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)在大腦中樞內(nèi)也存在各種細(xì)胞因子，抑郁癥的各種心理和生理應(yīng)答可能正是通過(guò)細(xì)胞因子的中樞效應(yīng)起作用的。因?yàn)榇蟛糠旨?xì)胞因子是相對(duì)較大的親水性分子，在生理情況下不太可能通過(guò)血腦屏障，但是細(xì)胞因子可以1）通過(guò)某些血腦屏障缺失的位點(diǎn)如脈絡(luò)從和室周器官和中隔等，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)；2）通過(guò)特定的載體蛋白主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)；3）激活迷走傳入神經(jīng)，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到孤束核，然后轉(zhuǎn)換到其它腦區(qū)如下丘腦室旁核等。外周的細(xì)胞因子信號(hào)一旦進(jìn)入腦內(nèi)，與腦內(nèi)表達(dá)的細(xì)胞因子及其受體一起影響神經(jīng)生化，神經(jīng)內(nèi)分泌和行為，發(fā)揮細(xì)胞因子的中樞效應(yīng)[24]。細(xì)胞因子導(dǎo)致抑郁癥的機(jī)制主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：

3.1 腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統(tǒng)功能降低

5-HT系統(tǒng)功能低下是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制之一，而且是抗抑郁治療的重要靶點(diǎn)。而前炎性細(xì)胞因子在與抑郁癥密切相關(guān)的腦區(qū)如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質(zhì)的5-HT轉(zhuǎn)化中具有重要作用。

前炎性細(xì)胞因子通過(guò)激活色氨酸前體（precursor tryptophan，TRP）代謝酶吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）使突觸前5-HT神經(jīng)元活性降低。5-HT合成很大程度上依賴于通過(guò)血腦屏障的TRP，而細(xì)胞因子激活TRP代謝酶IDO使TRP利用率下降，IDO過(guò)渡激活導(dǎo)致血漿TRP消耗，伴有5-HT合成明顯下降。細(xì)胞因子還可以通過(guò)降低血腦屏障攝取TRP使血清TRP到腦的利用率下降，降低5-HT的合成，造成色氨酸能系統(tǒng)缺陷。研究顯示血漿TRP水平與IL-6和陽(yáng)性急性期反應(yīng)蛋白負(fù)相關(guān)，而與陰性急性期反應(yīng)蛋白正相關(guān)，并且在細(xì)胞因子免疫治療中產(chǎn)生的抑郁癥狀的發(fā)展和嚴(yán)重程度及細(xì)胞因子減少的濃度與血漿TRP正相關(guān)[25]。而通過(guò)抑制5-HT傳導(dǎo)功能的利血平誘導(dǎo)的行為性抑郁大鼠大腦皮質(zhì)，海馬和下丘腦中IL-1β的含量增高，而IL-1ra可以減輕利血平引起的行為性抑郁[26]。并有研究報(bào)道LPS注入小鼠體內(nèi)24小時(shí)后腦內(nèi)IDO活性增加兩倍[27]。此外，細(xì)胞因子激活的IDO還可以導(dǎo)致IDO介導(dǎo)的犬尿氨酸通路的代謝物產(chǎn)生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxy- kynurenine, 3OH-KYN）和喹啉酸，這兩者都是在多種神經(jīng)退化條件下的神經(jīng)毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導(dǎo)致氧自由基（reactive oxygen species, ROS）過(guò)量產(chǎn)生和單胺氧化酶活性增加，導(dǎo)致5-HT的快速消耗，進(jìn)一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁癥。并且，ROS過(guò)量表達(dá)使突觸膜黏附性改變而影響5-HT受體的功能和密度。

此外，細(xì)胞因子還可能通過(guò)改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)。向大鼠外周注入重組人IL-1β所導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素水平升高的應(yīng)激反應(yīng)可以被5-HT1A受體激動(dòng)劑減弱，而被5-HT2A受體拮抗劑增強(qiáng)[28]。但具體機(jī)制還不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic- pituitary-adrenal axis，HPA軸）激活

慢性應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥的一個(gè)重要步驟就是HPA軸激活，最終導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的升高，高水平糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋?zhàn)饔糜贖PA軸的下丘腦和垂體，使HPA軸的激活恢復(fù)到正常狀態(tài)。細(xì)胞因子能夠通過(guò)打亂外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制而導(dǎo)致HPA軸過(guò)度激活。

細(xì)胞因子可能通過(guò)降低糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor, GR）的易位和功能而激活HPA軸。研究顯示：在大鼠身上系統(tǒng)應(yīng)用LPS可以降低地塞米松抑制腎上腺糖皮質(zhì)激素的作用，這種作用可能是通過(guò)細(xì)胞因子誘導(dǎo)下丘腦和垂體的GR阻抗產(chǎn)生的。地塞米松可以引起GR易位造成GR上調(diào)，IL-1α可以抑制這一作用；先用IL-1α預(yù)處理再注射地塞米松，可以造成地塞米松引起的GR調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄受抑；IL-1α與地塞米松共同孵育可以造成GR調(diào)節(jié)基因活動(dòng)受抑，并且這一作用可被IL-1ra所逆轉(zhuǎn)[29]。這種中樞GR功能改變可能導(dǎo)致下丘腦和垂體對(duì)高水平的糖皮質(zhì)激素的敏感性降低，因此導(dǎo)致負(fù)反饋功能缺失。此外，細(xì)胞因子激活的IDO可以通過(guò)犬尿氨酸通路產(chǎn)生特異代謝物喹啉酸，喹啉酸對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）有潛在激動(dòng)劑作用，通過(guò)激活NMDAR導(dǎo)致細(xì)胞興奮性毒性，海馬萎縮和GR缺失。在16例應(yīng)用IFNα治療C型肝炎誘導(dǎo)抑郁癥狀的患者中，其蒙氏抑郁等級(jí)量表分?jǐn)?shù)與KYN/KA率呈現(xiàn)顯著的時(shí)間相關(guān)性[30]。也有人認(rèn)為前炎性細(xì)胞因子可能是HPA軸的潛在激動(dòng)劑。IL-1是導(dǎo)致病態(tài)行為的重要細(xì)胞因子之一，中樞IL-1及其受體在與HPA相關(guān)的多個(gè)腦區(qū)都有表達(dá)，如海馬，杏仁核，下丘腦等。以上研究說(shuō)明細(xì)胞因子和應(yīng)激導(dǎo)致抑郁癥的機(jī)制在HPA軸的激活和糖皮質(zhì)激素增高方面是相似的，進(jìn)一步從機(jī)制上說(shuō)明了細(xì)胞因子與抑郁癥狀的關(guān)系。

4 結(jié)語(yǔ)

“抑郁癥的細(xì)胞因子假說(shuō)”為探討抑郁癥的病因?qū)W提供了一個(gè)新的觀點(diǎn)，認(rèn)為抑郁癥是一種心理神經(jīng)免疫性疾病，并得到了很多研究者的支持。但是目前還存在一些問(wèn)題，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

第一，通常造成抑郁癥的是長(zhǎng)期慢性的應(yīng)激，目前采取的抑郁動(dòng)物模型也主要是采用長(zhǎng)期慢性的生理和（或）心理應(yīng)激模型，如慢性強(qiáng)迫游泳應(yīng)激，慢性溫和應(yīng)激，不可控性的電應(yīng)激等，并且臨床上觀察到的細(xì)胞因子治療患者的抑郁癥狀也一般在治療2周或更長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)，而動(dòng)物研究中所觀察到的行為則是在急性注入LPS或IL-1的狀況下出現(xiàn)的。盡管在注射數(shù)小時(shí)后有很多病態(tài)行為出現(xiàn)，但是缺少注射后的長(zhǎng)時(shí)行為效應(yīng)和長(zhǎng)期應(yīng)激的行為效應(yīng)。因此，對(duì)于細(xì)胞因子長(zhǎng)時(shí)行為效應(yīng)的研究可能為研究細(xì)胞因子與抑郁癥之間的關(guān)系提供進(jìn)一步的證據(jù)。

第二，各種支持證據(jù)大多數(shù)來(lái)源于免疫激活（如炎性疾病或注射LPS）或前炎性細(xì)胞因子治療下的抑郁癥，而在非免疫激活或免疫治療情況下應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁癥中所測(cè)到的細(xì)胞因子變化并不一致。鼠尾電擊、母子隔離和長(zhǎng)期溫和應(yīng)激可以使嚙齒動(dòng)物的外周和腦內(nèi)的IL-1β水平升高[31]，而暴露在強(qiáng)迫性游泳應(yīng)激中的大鼠中樞和外周IL-1水平卻未見明顯增高[32]。也有人認(rèn)為細(xì)胞因子水平升高只是應(yīng)激狀況下的一個(gè)外在表現(xiàn)，因此對(duì)于應(yīng)激，細(xì)胞因子和抑郁癥之間的相互作用還需要進(jìn)一步研究。

雖然對(duì)于細(xì)胞因子和抑郁癥之間的關(guān)系還存在很多不明確之處，然而，目前的假說(shuō)已為與抑郁癥相關(guān)的病理學(xué)和心理學(xué)機(jī)制研究創(chuàng)立了新的觀點(diǎn)并為尋求發(fā)展新一代的抗抑郁藥提供了方向。相信伴隨著研究的不斷深入和完善，細(xì)胞因子在抑郁癥中的確切角色會(huì)逐漸明了。

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細(xì)胞因子范文2

臨床醫(yī)學(xué)機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌的一組多肽或低分子量蛋白質(zhì)，稱為細(xì)胞因子。包括干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等。它們與靶細(xì)胞特異受體結(jié)合，調(diào)整細(xì)胞增殖、分化和功能活性，在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起重要作用，在異常情況下也會(huì)導(dǎo)致病理反應(yīng)。

1 細(xì)胞因子與臨床診斷的關(guān)系

1．1 當(dāng)細(xì)胞因子及其受體的缺陷時(shí)，可導(dǎo)致先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷兩種病理情況，例如先天性的性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病人（XSCID），表現(xiàn)為體液免疫和細(xì)胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無(wú)菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這類患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導(dǎo)致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴(yán)重受損。細(xì)胞因子的繼發(fā)性缺陷往往發(fā)生在感染、腫瘤等疾病以后，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導(dǎo)致TM細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的一系列癥狀。

1．2 細(xì)胞因子表達(dá)過(guò)高而導(dǎo)致炎癥加重，在炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、休克等疾病時(shí)，某些細(xì)胞因子的表達(dá)量可成百上千倍地增加，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液中可發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)炎癥過(guò)程，使病情加重。應(yīng)用細(xì)胞因子的抑制劑有可能治療這類炎癥性細(xì)胞因子水平升高的疾病。

1．3 細(xì)胞因子受體從細(xì)胞膜上脫落下來(lái)，可溶性細(xì)胞因子受體水平升高，存在于體液和血清中，使可溶性細(xì)胞因子受體水平升高。這類分子可能結(jié)合細(xì)胞因子，使其不再與膜表面受體結(jié)合，因而封閉了細(xì)胞因子的功能。

2 細(xì)胞因子與臨床治療的關(guān)系

目前利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組細(xì)胞因子，作為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好療效，成為新一代藥物。重組細(xì)胞因子作為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過(guò)程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，不良反應(yīng)小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。

細(xì)胞因子療法基本上可分為兩種，即細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法及細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法。

2．1 細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法：它是通過(guò)各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抵御和治療疾病。例如：IFN-2主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對(duì)病毒性肝炎、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IL-2目前多與LAK/TIL合用治療實(shí)體腫瘤，對(duì)腎細(xì)胞瘤、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效。TNF宜局部應(yīng)用，全身應(yīng)用不良反應(yīng)嚴(yán)重。CSF用于各種粒細(xì)胞低下患者，如化療后的輔助治療。以上幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)證明確、臨床療效肯定。

2．2 細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法：其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受體的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)揮，該療法適用于自身免疫疾病、移植排斥反應(yīng)、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對(duì)于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。

3 細(xì)胞因子與臨床檢驗(yàn)的關(guān)系

在臨床檢驗(yàn)上，細(xì)胞因子檢測(cè)是判斷機(jī)體免疫功能的一個(gè)重要指標(biāo)，在疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細(xì)胞因子治療監(jiān)測(cè)方面有重要意義。目前的檢測(cè)方法有：（1）依賴性細(xì)胞株，即一些腫瘤細(xì)胞株必須依賴于細(xì)胞因子方能在體外增殖，因而可利用這些依賴細(xì)胞檢測(cè)相應(yīng)的細(xì)胞因子。（2）功能檢測(cè)，即利用一些細(xì)胞因子的功能，建立相應(yīng)的活性測(cè)定方法。（3）免疫測(cè)定，即利用抗原抗體反應(yīng)的原理，制備出抗細(xì)胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進(jìn)行免疫檢測(cè)。（4）功能測(cè)定與抗體抑制所用的抗細(xì)胞因子抗體必須是具有中和活性的抗體。（5）分子雜交技術(shù)，即制備出細(xì)胞因子的基因探針，通過(guò)分子雜交技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)。（6）多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)，首先將細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞的RNA提取出來(lái)，再經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，以cDNA為模板，在細(xì)胞因子引物的引導(dǎo)下，即可進(jìn)行PCR擴(kuò)增。

研究細(xì)胞因子不僅有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而且，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療, 特別是利用細(xì)胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等已收到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

細(xì)胞因子范文3

關(guān)鍵詞：麻醉；細(xì)胞因子；平衡

前言 目前被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉誘導(dǎo)及維持、局部麻醉輔助鎮(zhèn)靜、門診短小手術(shù)麻醉和ICU 病人鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域。大量研究表明，異丙酚對(duì)圍術(shù)期心、肺、腦、肝臟以及腎臟等重要器官均有一定的保護(hù)作用。近年隨著神經(jīng)生理學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于異丙酚腦保護(hù)及對(duì)細(xì)胞因子平衡調(diào)節(jié)的作用機(jī)制的研究正不斷深入。

1．麻醉與細(xì)胞因子平衡的功能及內(nèi)涵

細(xì)胞因子是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生的一組具有高度生物學(xué)活性的小分子多肽。白細(xì)胞介素是細(xì)胞因子中重要的一類。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，作為細(xì)胞間信號(hào)因子介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，亦參與造血功能的調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身，少數(shù)炎癥情況下某些細(xì)胞因子也可通過(guò)內(nèi)分泌樣的形式作用于遠(yuǎn)隔部位的靶器官，少數(shù)細(xì)胞因子以跨膜形式（如TNF-α）和膜結(jié)合形式（如IL-8）直接作用于相鄰的靶細(xì)胞。細(xì)胞因子與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、受體調(diào)節(jié)和生物學(xué)效應(yīng)等多個(gè)水平上發(fā)生協(xié)同或拮抗性質(zhì)的相互作用，形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，主要通過(guò)以下幾種方式發(fā)揮作用：①一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生；②調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)；③誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子受體的表達(dá)。細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子兩種類型 。促炎性細(xì)胞因子包括：白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8和腫瘤壞死因子-α等；抗炎性細(xì)胞因子則包括：白介素-4、白介素-10、白介素-1受體拮抗劑、腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白和可溶性腫瘤壞死因子受體等。前炎性細(xì)胞因子屬于促炎性細(xì)胞因子類，主要包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，主要介導(dǎo)免疫和炎性反應(yīng)。促炎性因子和抗炎性因子相互影響作用的結(jié)果形成體內(nèi)的一種平衡機(jī)制，即細(xì)胞因子平衡。

機(jī)體在遭受強(qiáng)病理性應(yīng)激后，受損局部組織細(xì)胞發(fā)生損傷、缺血，其代謝、免疫功能也隨之發(fā)生變化，免疫系統(tǒng)對(duì)外來(lái)抗原異物和自身被破壞組織細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別清除即產(chǎn)生免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)。適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)具有保護(hù)作用，但當(dāng)處于機(jī)體重癥感染導(dǎo)致膿毒癥或非感染性損傷如外科大手術(shù)、創(chuàng)傷等情況下，過(guò)度的炎癥反應(yīng)可造成自身組織器官結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重而廣泛的損害，即所謂全身炎癥反應(yīng)綜合癥，甚至誘發(fā)多臟器功能障礙。機(jī)體的這種過(guò)度炎性反應(yīng)與體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞源性的炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，細(xì)胞因子在介導(dǎo)這種反應(yīng)的過(guò)程中起重要作用。機(jī)體損傷后為避免SIRS甚至MODS的發(fā)生，一方面限制促炎性因子的釋放，更主要的是生成抗炎性因子與其抗衡。而抗炎性因子的反應(yīng)一旦過(guò)度，則容易誘發(fā)代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥，導(dǎo)致免疫功能低下，加重組織損傷。因而糾正細(xì)胞因子失衡，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度對(duì)維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要意義，而且有研究表明，機(jī)體損傷后細(xì)胞因子能否恢復(fù)平衡與臨床預(yù)后密切相關(guān)。

2．麻醉中細(xì)胞因子平衡的應(yīng)用探討

近年來(lái)，麻醉的免疫調(diào)節(jié)作用在現(xiàn)代麻醉中越來(lái)越受重視。患者圍手術(shù)期免疫功能的變化是手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉共同作用的結(jié)果，以往的研究大多僅重視手術(shù)而忽略了麻醉的影響，越來(lái)越多的研究顯示麻醉亦影響機(jī)體免疫功能和細(xì)胞因子反應(yīng)，對(duì)于某些大手術(shù)和高危手術(shù)，這種影響更有臨床意義。一些麻醉藥物通過(guò)影響細(xì)胞間的信號(hào)交流來(lái)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)損傷、應(yīng)激等所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，對(duì)圍術(shù)期機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和預(yù)后起一定的作用。靜脈麻醉藥異丙酚應(yīng)用于臨床以來(lái)，隨著對(duì)其研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡而起到器官保護(hù)作用，具體機(jī)制仍在不斷探索中。

（1）IL-6與異丙酚

人成熟IL-6分子為184個(gè)氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6原被確定為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子，由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，能被IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)。當(dāng)炎癥刺激時(shí)，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所釋放，是急性期反應(yīng)的主要細(xì)胞因子之一。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對(duì)多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白和急性期反應(yīng)蛋白，催化和放大了炎性反應(yīng)和毒性作用，造成了組織細(xì)胞的損害，可作為反映機(jī)體炎癥與疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。在前炎性細(xì)胞因子中，IL-6是最強(qiáng)的內(nèi)源性啟動(dòng)全身性炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)，是產(chǎn)生急性期蛋白和集聚炎癥細(xì)胞的主要效應(yīng)物。Shimaoka等證實(shí)IL-6與手術(shù)應(yīng)激所致的炎癥反應(yīng)直接相關(guān)，其增高的幅度和持續(xù)的時(shí)間與創(chuàng)傷程度相一致，是組織損傷的敏感標(biāo)志，能夠反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，因而可作為術(shù)后轉(zhuǎn)歸的評(píng)估指標(biāo)。Butler等發(fā)現(xiàn)，開胸手術(shù)在劈開胸骨不久，患者血漿IL-6水平就開始升高，4小時(shí)后達(dá)峰值，48小時(shí)后平均濃度仍能維持在較高水平。

Joris等在通過(guò)研究開腹膽囊切除手術(shù)患者體內(nèi)的細(xì)胞因子變化后已得出了類似的結(jié)果。外周血IL-6的水平還被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個(gè)相關(guān)指標(biāo)。在大鼠內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克模型中，異丙酚可明顯抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，內(nèi)毒素注射后1h給予異丙酚大鼠的死亡率為9%，內(nèi)毒素注射后2h再給予異丙酚大鼠的死亡率為36%，而單獨(dú)給與內(nèi)毒素的大鼠死亡率高達(dá)73%，提示異丙酚通過(guò)減少促炎性因子的產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)，降低內(nèi)毒素休克動(dòng)物的死亡率，越是早期給與異丙酚這種效果越明顯。Kotani等用異丙酚5～9mg kg-1 h-1速度對(duì)患者進(jìn)行麻醉維持，在不同時(shí)間段收集患者肺泡中的巨噬細(xì)胞，提取處理后發(fā)現(xiàn)IL-6的基因表達(dá)低于術(shù)前，說(shuō)明異丙酚具有減少IL-6釋放的作用。

（2） IL-8與異丙酚

IL-8又稱為中性粒細(xì)胞激活蛋白1，分子量8.3kDa，是一種強(qiáng)而有力的PMN趨化和活化因子，由單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在IL-1、TNF和外源性因子細(xì)菌酯多糖的刺激下合成和分泌，主要生物學(xué)作用是趨化并激活PMN改變其外型，促使其脫顆粒；激活PMN并使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，促進(jìn)PMN的溶酶體酶活性和吞噬作用；對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有一定的趨化作用。目前認(rèn)為，TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)而產(chǎn)生的，在炎癥反應(yīng)中起第二介質(zhì)的作用，且與病灶的大體炎癥程度呈正相關(guān)。Yamasaki等發(fā)現(xiàn)IL-8能促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)、積聚及細(xì)胞黏附，產(chǎn)生大量自由基，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞因子釋放失調(diào)。IL-8對(duì)神經(jīng)組織早期炎癥中的PMN有趨化活性和激活作用，導(dǎo)致氧自由基大量釋放和細(xì)胞膜損傷，其降解產(chǎn)物的瀑布效應(yīng)可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。Ott等研究表明腦室內(nèi)注射IL-8能明顯增加腦氧耗，升高體溫，在與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫中發(fā)揮一定作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)重度顱腦損傷患者腦脊液中IL-8含量均明顯升高，其升高程度與患者死亡率呈正相關(guān)，提示IL-8也可作為反映疾病預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)，患者血清IL-8升高則預(yù)后不良。Kotani等亦證實(shí)CPB后IL-8水平升高和心功能惡化呈正相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-8與某些惡性腫瘤生長(zhǎng)與侵襲密切相關(guān)，其機(jī)制可能與IL-8促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成和細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及促進(jìn)膠原酶活性提高腫瘤的侵襲力等義素有關(guān)。

（3）IL-10與異丙酚

手術(shù)創(chuàng)傷后的抗炎性保護(hù)效應(yīng)自IL-10開始。IL-10是一個(gè)相對(duì)分子量為35～40kDa的非共價(jià)結(jié)合的同源二聚體多肽，最初發(fā)現(xiàn)IL-10是由大鼠Th2 細(xì)胞分泌，并能抑制Th1細(xì)胞合成、分泌細(xì)胞因子，所以最初被稱為細(xì)胞因子合成抑制因子。IL-10可以由多種細(xì)胞合成，包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，并在炎癥、免疫等方面均有調(diào)節(jié)作用。IL-10主要功能是限制和最終終止炎癥反應(yīng)，對(duì)免疫應(yīng)答主要起抑制作用，還可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、PMN、樹突狀細(xì)胞、角化細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。IL-10作為一種抗炎因子，是一種多功能的細(xì)胞因子，能抑制腎小球系膜細(xì)胞及其炎癥因子的分泌，作為輔助T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的重要因子，能抑制多種免疫活性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，能抑制激活的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他的細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ、全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血藥濃度10倍濃度的不同麻醉藥，發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說(shuō)明異丙酚可通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護(hù)作用。IL-1β等，從而發(fā)揮其抗炎作用。Larsen 等在加有LPS的人全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血藥濃度10倍濃度的不同麻醉藥，發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說(shuō)明異丙酚可通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)

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細(xì)胞因子范文4

白細(xì)胞介素家族成員眾多，其中主要以抗炎癥方式起作用的白介素類細(xì)胞因子主要有：白細(xì)胞介素1受體抗體(Interleukin-1 Receptor Antagonist，IL-1ra)，白細(xì)胞介素4(Interleukin-4，IL-4)，白細(xì)胞介素10(Interleukin-10，IL-10)，白細(xì)胞介素13（Interleukin-13，IL-13)。

1　IL-1ra

Arend等［1］發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)上清和體液中有抑制IL-1 活性物質(zhì)。1985年命名為IL-1ra。1990年Eisenberg等［2］通過(guò)分子克隆技術(shù)IL-1ra 基因長(zhǎng)1.8 kb，有編碼177個(gè)氨基酸的開放閱讀框架，成熟的IL-1ra 蛋白有152個(gè)氨基酸，還有一個(gè)25個(gè)氨基酸的先導(dǎo)序列，與IL-1β有26%～30%同源性，與IL-1α有19%同源性，基因結(jié)構(gòu)與IL-1 相似。在疾病狀態(tài)下，許多組織如滑膜、皮膚組織中的巨噬細(xì)胞都可產(chǎn)生IL-1ra［1］。人的正常皮膚，培養(yǎng)的角質(zhì)細(xì)胞及單核細(xì)胞皆有IL-1ra mRNA表達(dá)。IL-1在體內(nèi)外有廣泛的生物學(xué)活性，IL-1ra 與IL-1受體結(jié)合后，本身無(wú)激動(dòng)作用，但可消除或減輕IL-1的生物效應(yīng)，從而機(jī)體的病理生理過(guò)程。IL-1和IL-1ra之間平衡決定IL-1在炎癥過(guò)程中的作用。Isaacs等［3］用RT-PCR法檢測(cè)小腸活檢組織中IL-1ra mRNA，發(fā)現(xiàn)IBD患者急性期與炎癥緩解期相比，IL-1ra mRNA表達(dá)降低。Ferretti等［4］用抗IL-1ra 劑中和內(nèi)生的IL-1ra ，可延長(zhǎng)和加劇急性小腸炎癥反應(yīng)和引起炎癥慢性化。Casini-Raggi等［5］用特異性非交叉放免和ELISA法測(cè)IBD患者和正常對(duì)照組新鮮離體小腸粘膜細(xì)胞、小腸活檢組織中的IL-1、IL-1ra，發(fā)現(xiàn)IBD患者IL-1ra /IL-1比值顯著下降(P＜0.01)， IL-1ra /IL-1比值與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)(r=-0.7846，P＜0.001)。而自限性結(jié)腸炎患者IL-1ra /IL-1比值不下降。IBD患者IL-1ra 降低與其炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期存在有關(guān)，IL-1ra /IL-1比失衡是慢性炎癥疾病（包括IBD）的重要發(fā)病機(jī)制，Thomas等［6］研究認(rèn)為IL-1ra 能明顯改善醋酸誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎，抑制中性粒細(xì)胞的游走和腸壞死。對(duì)大鼠結(jié)腸中注射福爾馬林和免疫復(fù)合物所致的結(jié)腸炎，IL-1ra 能減輕其炎癥和組織損傷。總之，內(nèi)生性IL-1ra 不足，IL-1ra /IL-1失調(diào)，可能是慢性炎癥，特別是IBD的重要病因。

2　IL-4

1982年［1］首次發(fā)現(xiàn)IL-4。IL-4是由活化的Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，在TH1和TH2兩個(gè)亞群之間的相互作用，對(duì)Th2類細(xì)胞因子的產(chǎn)生和對(duì)淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Hart等［7～10］研究認(rèn)為IL-4能阻滯抗體依賴性細(xì)胞毒性作用，抑制IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α），前列腺素E2（PGE2），IL-6、IL-8及一氧化氮的產(chǎn)生。另有學(xué)者［11］研究認(rèn)為IL-4能誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1ra，B細(xì)胞產(chǎn)生IgG1和IgE，抑制IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生的淋巴活性殺傷細(xì)胞。Corcoran等［12］認(rèn)為IL-4能抑制小腸膠原酶和IV型膠原酶的分泌，減弱由巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的特異性細(xì)胞基質(zhì)的降解。1992年Hiester等［13］用BDF1小鼠腹腔滲出的巨噬細(xì)胞，在 Boydend小室中測(cè)定細(xì)胞因子的趨化活性，發(fā)現(xiàn)小鼠IL-4對(duì)巨噬細(xì)胞是一種強(qiáng)有力趨化劑。在免疫炎癥時(shí)，抗原活化的T細(xì)胞分泌IL-4，以炎癥發(fā)生為中心的外周形成趨化梯度，用IL-4能增加血液和淋巴循環(huán)中單核細(xì)胞表達(dá)CR3，促進(jìn)巨噬細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮上，然后逸出血管沿趨化梯度移動(dòng)。Beckmann等［14］研究表明，IL-4可抑制巨噬細(xì)胞游走，作為IL-8的抑制因素，可引起巨噬細(xì)胞聚集，說(shuō)明IL-4在控制和消除組織炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，IL-4通過(guò)靶細(xì)胞表面特異性的高親和力IL-4受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。Seheriber等［15］研究顯示，IL-4對(duì)取自IBD的單核細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用明顯減弱，其抑制IL-1，TNF-α，超氧化物陰離子產(chǎn)生的能力減弱，使IL-1ra/IL-1比值升高能力也異常。他們提出：IBD患者IL-4調(diào)節(jié)作用減弱的一個(gè)重要機(jī)制是患者單核細(xì)胞表達(dá)的IL-4受體減少。

3　IL-10

IBD患者血清中IL-10的具體來(lái)源迄今仍不清楚。Del-prete等［16］認(rèn)為IL-10由不同細(xì)胞產(chǎn)生，人IL-10主要由CD+4細(xì)胞分泌，大多數(shù)Th1、Th2、Th0細(xì)胞克隆也產(chǎn)生相當(dāng)多的IL-10。另些學(xué)者［17～19］認(rèn)為CD+8細(xì)胞、IBD患者周圍單核細(xì)胞、小腸粘膜細(xì)胞都可分泌IL-10。Fiorentino等［20］在體外研究顯示IL-10通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞功能在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。De Wall Malefyt等［21］認(rèn)為IL-10多相活性表現(xiàn)在對(duì)特殊抗原T細(xì)胞增生抑制和下調(diào)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅱ類MHC分子表達(dá)。有些學(xué)者［17，22，23］研究發(fā)現(xiàn)IL-10能抑制TNF-α、IFN-r、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。Kucharzik等［24］研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克隆病(CD)患者與健康人對(duì)照，IL-10濃度顯著升高，相反在UC和CD患者緩解期與健康人相比無(wú)明顯升高，UC和CD之間IL-10濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為IL-10與IBD的活動(dòng)性有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，類固醇對(duì)IL-10濃度似乎無(wú)影響。在活動(dòng)性IBD患者接受類固醇治療過(guò)程中，檢查IL-10每天的變化量，發(fā)現(xiàn)所有患者的IL-10量升高，疾病緩解后IL-10量下降，接受類固醇治療抑或未用類固醇治療均無(wú)明顯不同。Scheriber等［25］認(rèn)為IL-10在UC和CD之間以及與正常對(duì)照組之間均無(wú)差異。其研究顯示：IL-10使IBD患者對(duì)外周血單核細(xì)胞和LPMC分泌的IL-1β和TNF-α下降，并誘導(dǎo)IL-1ra產(chǎn)生。在體外試驗(yàn)中，他們向IBD患者的外周血單核細(xì)胞和LPMC加入IL-10，發(fā)現(xiàn)IL-10能使IBD患者已下降的IL-1ra/IL-1比值恢復(fù)正常。因此認(rèn)為IBD患者IL-10的調(diào)節(jié)功能是正常的。kühn等［26］通過(guò)基因突變將小鼠IL-10基因敲出，結(jié)果小鼠誘發(fā)慢性結(jié)腸炎，這些小鼠顯示腸上皮的MHCⅡ類分子的異常表達(dá)，提示小腸抗原引起腸道免疫反應(yīng)失控，從而證實(shí)IL-10具有腸道免疫調(diào)節(jié)作用。Nielsew等［27］研究，IL-10mRNA表達(dá)在多數(shù)UC患者中下降，在CD患者并不減少，IL-4mRNA表達(dá)在CD患者小腸組織中減少。他們認(rèn)為UC和CD可能存在著不同的免疫作用。

4　IL-13

80年代末在對(duì)Th細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子功能研究中，發(fā)現(xiàn)Th2細(xì)胞克隆產(chǎn)生一種新的活性蛋白P600。1989年Brown等［28］發(fā)表了P600全長(zhǎng)cDNA序列和氨基酸順序，人IL-13cDNA單一開放閱讀框架編碼長(zhǎng)132個(gè)氨基酸多肽。在1993年Keystone細(xì)胞因子專論會(huì)上命名為IL-13。Muzio等［29］報(bào)道IL-13可誘導(dǎo)人單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1ra，可使IL-1ra轉(zhuǎn)錄的半衰期從1.3 h分別延長(zhǎng)至4.5 h和12 h。通過(guò)RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-13不僅能調(diào)節(jié)可溶性IL-1ra的形成，且能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)IL-1ra表達(dá)。由于IL-1ra是一種炎癥拮抗因子，其表達(dá)提高就相對(duì)抑制了IL-1炎癥效果的產(chǎn)生。Minty等［30］報(bào)道IL-13在體外能產(chǎn)生強(qiáng)的抑制經(jīng)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）所分泌的IL-6，IL-6、IL-1和TNF-α一起對(duì)異常感染和免疫有加劇作用，IL-13在4 h內(nèi)就可抑制經(jīng)LPS攻擊的PBMC培養(yǎng)中的IL-6mRNA積累，它似可直接作用于產(chǎn)生IL-6的單個(gè)核細(xì)胞。IL-13還能降低 經(jīng)LPS激活的人單核細(xì)胞培養(yǎng)物中IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-8的濃度，能促進(jìn)IL-1ra的產(chǎn)生，提示IL-13的抗炎作用在于全面阻止炎性因子的合成。Mckenzie等［31］將hIL-13加入到有CD+4T細(xì)胞存在的高純度的B細(xì)胞培養(yǎng)體系中，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞產(chǎn)生的IgM、IgG可增加4～12倍。自IL-13命名以來(lái)，通過(guò)對(duì)IL-13生物學(xué)功能研究發(fā)現(xiàn)，IL-13和IL-4有許多相似功能。二者都主要由Th2亞群細(xì)胞產(chǎn)生，hIL-13和hIL-4基因均定位于5號(hào)染色體上，IL-13基因在IL-4基因上游50 kb處，在調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞、人B淋巴細(xì)胞等方面功能相似，它們之間差異在于對(duì)T淋巴細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)方面。Zurawski等［32］認(rèn)為IL-13的作用較IL-4局限，因IL-13對(duì)T淋巴細(xì)胞和小鼠B淋巴細(xì)胞沒(méi)有作用，表明IL-13在免疫反應(yīng)中仍是單獨(dú)起作用的，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-13對(duì)B淋巴細(xì)胞作用在人和鼠不同，可能與T淋巴細(xì)胞活化后IL-13的產(chǎn)生早于IL-4，而其分泌的持續(xù)時(shí)間又長(zhǎng)于IL-4有關(guān)，認(rèn)為IL-13可能作用于早期免疫反應(yīng)。Kuchar-zik等［33］研究發(fā)現(xiàn)抗炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-13和IL-10均能抑制單核細(xì)胞分泌IL-1β，且有劑量依賴關(guān)系，IL-10能下調(diào)活動(dòng)期IBD患者所有的致炎細(xì)胞因子，IL-13、IL-4作用稍弱。而非活動(dòng)期IBD患者的致炎細(xì)胞因子，上述三者均可下調(diào)，在對(duì)照組用IL-13治療后，TNF-α，IL-6也可下降。

細(xì)胞因子范文5

關(guān)鍵詞：川崎病；腫瘤壞死因子-α；干擾素-γ；白細(xì)胞介素-12

川崎病(KD)又名皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，是一種原因不明確的兒童常見的自身免疫性血管炎綜合征，其主要并發(fā)癥為嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)損害，尤其是冠狀動(dòng)脈病變，目前在美國(guó)、日本及我國(guó)川畸病已取代了急性風(fēng)濕病作為兒童后天獲得性心臟病的最主要原因[1]。近年，細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）,干擾素-γ（INF-γ）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）在川崎病診斷、鑒別診斷及療效判斷中受到關(guān)注。本研究對(duì)32例川崎病急性期患兒靜脈血中三種細(xì)胞因了的檢測(cè)，現(xiàn)報(bào)告如下：

1資料與方法

1.1一般資料 2011年6月到2013年6月，到我院診治的32名川畸病患兒為實(shí)驗(yàn)組。根據(jù)臨床表現(xiàn)以及血液學(xué)和影像學(xué)提示，32例患兒均符合急性期KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男18例，女14例，中位年齡6.5（2～15歲）。對(duì)照組選擇同期到我院體檢中心體檢的正常兒童，共32例，男女比例選擇與實(shí)驗(yàn)組相似。男19例，女12例，中位年齡7.1（2～16）。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本收集 用肝素鈉抗凝管采集患者和對(duì)照組兒童的靜脈血10ml.其中5ml用于TNF-α,另5ml用于IL-12的測(cè)定。再取用無(wú)肝素采集管采集15ml用于INF-γ測(cè)定。

1.2.2 TNF-α含量的測(cè)定 以鼠源性的抗TNF-α單抗以每孔400ng的量，在PH9的碳酸-碳酸鈉緩沖液中包被96孔板中，并4℃過(guò)夜。取出后洗滌3次，加入預(yù)先備好的待測(cè)樣本及標(biāo)準(zhǔn)的TNF-α(制作標(biāo)準(zhǔn)曲線用)。37℃孵育2h。用洗滌液洗滌3次，加入羊抗鼠TNF-α抗體，37℃孵育2h后，再洗滌3次，加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的兔抗羊IgG，37℃孵育2h后加入底物顯色。終止顯色后在自動(dòng)酶標(biāo)儀上測(cè)定濃度，并以標(biāo)準(zhǔn)曲線為基準(zhǔn)求得TNF-α的含量。以Mean±SDng/ml的形式表示結(jié)果。

1.2.3 INF-γ含量測(cè)定 將上述采得的用于INF-γ測(cè)定的靜脈血在室溫凝固30min,1000r/min離心15min,收集血清。檢測(cè)IFN-α用人IFN-α檢測(cè)Elisa試劑盒，操作步驟為分別設(shè)空白孔（空白對(duì)照孔不加樣品及酶標(biāo)試劑，其余各步操作相同）、標(biāo)準(zhǔn)孔、待測(cè)樣品孔。在酶標(biāo)包被板上標(biāo)準(zhǔn)品準(zhǔn)確加樣50μl，待測(cè)樣品孔中先加樣品稀釋液40μl，然后再加待測(cè)樣品10μl（樣品最終稀釋度為5倍）。將樣品加于酶標(biāo)板孔底部，盡量不觸及孔壁，輕輕晃動(dòng)混勻。用封板膜封板后置37℃溫育30min。將20倍濃縮洗滌液用蒸餾水20倍稀釋后備用。小心揭掉封板膜，棄去液體，甩干，每孔加滿洗滌液，靜置30s后棄去，如此重復(fù)5次，拍干。每孔加入酶標(biāo)試劑50μl，空白孔除外。再用封板膜封板后置37℃溫育30min。小心揭掉封板膜，棄去液體，甩干，每孔加滿洗滌液，靜置30s后棄去，如此重復(fù)5次，拍干。每孔先加入顯色劑A50μl，再加入顯色劑B50μl，輕輕震蕩混勻，37℃避光顯色15min。每孔加終止液50μl，終止反應(yīng)（此時(shí)藍(lán)色立轉(zhuǎn)黃色）。以空白孔調(diào)零，450nm波長(zhǎng)依序測(cè)量各孔的吸光度（OD值）。終止顯色后在自動(dòng)酶標(biāo)儀上測(cè)定濃度，并以標(biāo)準(zhǔn)曲線為基準(zhǔn)求得IFN-α的含量。以Mean±SD ng/ml的形式表示結(jié)果.

1.2.4IL-12含量測(cè)定 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELBA)試劑盒購(gòu)自武漢博士德試劑公司，其他常規(guī)試劑由實(shí)驗(yàn)中心配置，全自動(dòng)酶標(biāo)儀由意大利希亞克公司生產(chǎn)。采用雙抗體夾心ELISA測(cè)定血清IL-12的濃度，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書。采用速率散射比濁法檢測(cè)hs-CRP和CP含量，使用Beckman公司Array一360特定蛋白分析儀，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用均x±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較對(duì)照組和不同時(shí)間窗KD組的細(xì)胞因子的差異。以P＜0.05 為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1TNF-α含量的對(duì)比結(jié)果 KD組患兒外周血中TNF-α含量的平均值是：(56.31±20.12) ng/ml，而對(duì)照組的患兒的平均值為(25.28±10.41 )ng/ml。通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，P=0.008＜0.05，差異具有顯著性。

2.2 INF-γ含量的對(duì)比結(jié)果 KD組患兒外周血中INF-γ含量的平均值是：(22.2±9.42)ng/ml，而對(duì)照組的患兒的平均值為(8.37±10.21)ng/ml。通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，P=0.001＜0.05。

2.3 IL-12含量的對(duì)比結(jié)果 KD組患兒IL-12含量平均為：(35.64±14.16)pg/ml，對(duì)照組患兒外周血中IL-12含量平均為：(21.02±4.50)pg/ml。通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，P=0.012＜0.05。

3討論

川崎病(KD)是兒童期一種常見免疫相關(guān)性血管炎綜合征，有逐年增多趨勢(shì)，目前認(rèn)為KD是小兒獲得性心臟病的主要病因[3]。到目前為止雖然川崎病精確的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有被完全的闡明，但是大量證據(jù)表明T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)異常在川崎病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮了重要的作用。

腫瘤壞死因子，是目前為止抗腫瘤能力最強(qiáng)的細(xì)胞因子，也是被研究得最多。它是單核-巨噬細(xì)胞分泌的單核細(xì)胞刺激因子，在炎癥和免疫反應(yīng)中起著重要的作用。研究表明，川崎病患者體內(nèi)TNF的含量有明顯增加[4]。在正常情況下 ，TNF-α濃度較低，適量的TNF-α對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，在疾病的病理改變下，TNF-α大量分泌，以致對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用。至于是否還有其它因素影響，尚待進(jìn)一步探討[5]。本研究的結(jié)果為川崎病兒童體內(nèi)外周血TNF-α含量顯著高于正常兒童含量提供了臨床依據(jù)。

INF-γ主要由輔助T(Th)細(xì)胞產(chǎn)生，INF-γ是可調(diào)節(jié)Th細(xì)胞極化的細(xì)胞因子 。在這種調(diào)節(jié)機(jī)制中， 細(xì)胞分泌的INF-γ 發(fā)揮著十分重要的作用，能顯著地促進(jìn)Th1應(yīng)答，且抑制Th2應(yīng)答[6]。升高的機(jī)理可能是患兒血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯低于正常患兒，也可能是由于患兒外周血T、B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂，機(jī)體的免疫功能發(fā)生川崎病的原因。在我們這次研究中，也可以看到川崎病患兒外周血中的INF-γ的含量與對(duì)照組患兒體內(nèi)INF-γ的含量差異具有顯著性。這里后期應(yīng)該追加急性川崎病和慢性川崎病患兒體內(nèi)外周血INF-γ含量比較的研究，以提供更完善的證據(jù)證明INF-γ的含量可以反映再障疾病的嚴(yán)重程度。

IL-12是啟動(dòng)Th1細(xì)胞的重要因子。而IL-12協(xié)同其他的細(xì)胞因子組成的細(xì)胞因子網(wǎng)可以決定機(jī)體免疫應(yīng)答的類型。本次研究的結(jié)果顯示川崎病患兒外周血IL-12的含量明顯高于對(duì)照組正常兒童的含量。提示IL-12在川崎病的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中具有一定的作用。已經(jīng)有研究證實(shí)，IL-12可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分泌INF-γ[7]。本次研究只是做了川崎病患兒與正常兒童IL-2的差別的研究，并沒(méi)有研究IL-2含量的高低與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。要得到這方面的結(jié)果，需在今后的研究中進(jìn)行急慢性川崎病患兒細(xì)胞因子的對(duì)比和相關(guān)性研究。

綜上所述，在川崎病患兒的疾病發(fā)展過(guò)程中，通過(guò)對(duì)TNF-α、INF-γ和IL-2的監(jiān)測(cè)，可以有效的了解疾病的病情、治療效果和疾病的預(yù)后，具有重要的臨床意義。本次研究的結(jié)果，為研究川崎病的新治療靶點(diǎn)提供了有效的臨床依據(jù)。同時(shí)，也啟發(fā)我們發(fā)現(xiàn)了一些新的研究思路，有助于我們將來(lái)更好的認(rèn)識(shí)，特別是兒童這個(gè)特殊群體的川崎病。

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細(xì)胞因子范文6

[關(guān)鍵詞] 白癜風(fēng)；血清；細(xì)胞因子

[中圖分類號(hào)] R758.4+1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2009）03（a）-009－03

A review of progress study of correlated cytokine in serum of vitiligo patients TANG Xiao-qin1, YAN Ming2, ZHANG Lan-lan1

(1.Pharmacy College, Shihezi University, Shihezi832000, China; 2. Institute of Traditional Uighur Medicine, Xinjiang Uighur Autonomous Region, Urumqi830049, China)

[Abstract] Vitiligo is a kind of frequent acquired skin disease charactered as skin pigment loss,more and more evidences indicated that immunifaction theory is close to the morbidity of vitiligo. There are lots of literatures about the change of correlated cytokine to vitiligo patients serum have been reported. Study on cytokine is helpful with illuminating immunological regulation on the molecular level.This review detailed the correlated cytokine study on vitiligo patients serum in recent years.

[Key words] Vitiligo；Serum；Cytokine

白癜風(fēng)是一種常見的獲得性、以局部或全身皮膚色素脫失為特征的皮膚疾病，其發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)不同，越來(lái)越多的證據(jù)表明白癜風(fēng)患者免疫學(xué)改變是全方位的。研究表明，體內(nèi)的各種細(xì)胞因子之間并不是孤立存在的，而是有著復(fù)雜的相互作用，它們之間通過(guò)合成和分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)節(jié)、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響等組成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子互作網(wǎng)絡(luò)。它們?cè)诩?xì)胞之間傳遞信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過(guò)程，提高機(jī)體的免疫力。細(xì)胞因子研究有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療。本文對(duì)近幾年來(lái)針對(duì)白癜風(fēng)患者血清中的各細(xì)胞因子的研究成果進(jìn)行綜述。

1泌乳素（PRL）

泌乳素既是一個(gè)內(nèi)分泌激素，又是一個(gè)細(xì)胞因子。維持機(jī)體正常免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫，對(duì)機(jī)體各器官包括皮膚起著廣泛的調(diào)節(jié)作用。馬百芳等[1]通過(guò)放射免疫法測(cè)定了白癜風(fēng)患者的PRL水平，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期患者的血清PRL水平均高于正常人，而穩(wěn)定期患者的改變無(wú)顯著差異，從另一個(gè)角度證實(shí)了PRL免疫參與了白癜風(fēng)的發(fā)病。

2內(nèi)皮素-1（ET-1）

內(nèi)皮素-1（ET-1)是由21個(gè)氨基酸殘基組成的強(qiáng)血管收縮肽，在維持人體系統(tǒng)及外周血管張力中起重要作用，它還是許多細(xì)胞的促分裂劑。除此之外，早期報(bào)道ET-1還能促進(jìn)黑素細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化以及黑素的生成，對(duì)黑素細(xì)胞還具有較強(qiáng)的趨化作用[2]。

有研究表明白癜風(fēng)患者血清中ET-1的水平較正常人低下[3]，這與管曉春等[4]測(cè)定白癜風(fēng)穩(wěn)定期患者白斑區(qū)組織液中ET-1的結(jié)果一致，但杜鵑等[5]報(bào)道白癜風(fēng)患者血清中ET-1的水平較正常人顯著增高。研究證明ET-1可以促進(jìn)黑素細(xì)胞的黏附和遷移[2]，所以推測(cè)ET-1低下可能是白癜風(fēng)發(fā)病的其中一個(gè)誘因，但還需要進(jìn)一步的研究。

3粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）

研究表明GM-CSF是促黑素細(xì)胞增殖的一種細(xì)胞因子，其表達(dá)顯著下降可阻礙黑素細(xì)胞增殖，并可能阻礙幸存的黑素細(xì)胞分化和白癜風(fēng)的康復(fù)。杜宇等[6]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示散發(fā)型白癜風(fēng)患者血清GM-CSF水平明顯降低，并與疾病活動(dòng)性有關(guān)，與Yu等[7]研究結(jié)果一致，而顧勁松等[8]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明局限性和散發(fā)型患者血清中的GM-CSF顯著高于正常對(duì)照，且進(jìn)展期顯著高于穩(wěn)定期，而節(jié)段型不增高，這支持節(jié)段型和非節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制不同的假說(shuō)。

白癜風(fēng)患者血清中GM-CSF水平降低還是升高，是否阻礙黑素細(xì)胞的增殖和分化、能否反應(yīng)白癜風(fēng)自身免疫的啟動(dòng)，這些還需要深入的實(shí)驗(yàn)研究。

4可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）

有研究證明細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）是中性白細(xì)胞與黑素細(xì)胞黏附的必需因子，促進(jìn)淋巴細(xì)胞與黑素細(xì)胞黏附，從而導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞。有學(xué)者報(bào)道，血清中sICAM-1的水平與細(xì)胞中ICAM-1分子的數(shù)量呈正比，周渭珩等[9]采用ELISA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中sICAM-1濃度明顯增高，與正常對(duì)照組比較有顯著性差異，且sICAM-1濃度進(jìn)展期顯著高于穩(wěn)定期，但穩(wěn)定期與正常對(duì)照組的sICAM-1濃度無(wú)顯著差異，與洪為松等[10]的研究結(jié)果一致，說(shuō)明白癜風(fēng)與自身免疫密切相關(guān)，支持了細(xì)胞免疫參與白癜風(fēng)發(fā)病的觀點(diǎn)。sICAM-1可作為白癜風(fēng)活動(dòng)性的一個(gè)標(biāo)志。

5白介素（IL）及其受體

5.1 IL-2和可溶性白介素-2受體（sIL-2R）

彭安厚等[11]和隋連金等[12]采用ELISA方法測(cè)定，結(jié)果表明白癜風(fēng)患者IL-2水平雖有下降，但無(wú)顯著性差異，進(jìn)展期與穩(wěn)定期之間也無(wú)顯著性差異，解春桃[13]報(bào)道其下降的水平有顯著性差異。有研究表明IL-2主要促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，抑制CD8+T細(xì)胞增殖，其水平下降可導(dǎo)致免疫失衡。

sIL-2R由IL-2誘導(dǎo)產(chǎn)生，同時(shí)又作為一種低親和力受體與細(xì)胞膜上白細(xì)胞介素-2受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，作用類似封閉因子，其通過(guò)活化T淋巴細(xì)胞周圍的IL-2和抑制已活化的T淋巴細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增，從而抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)[13]。彭安厚等[11]報(bào)道尋常型白癜風(fēng)患者血清的sIL-2R水平升高，較正常對(duì)照組有顯著性差異，且進(jìn)展期水平顯著高于穩(wěn)定期，這與其他學(xué)者[13-15]的結(jié)果一致，提示患者血清中存在T細(xì)胞異常活化，表明白癜風(fēng)患者細(xì)胞免疫紊亂，繆澤群等[15]的結(jié)果還表明對(duì)于節(jié)段性患者，其表達(dá)水平和正常人無(wú)顯著差異。

5.2 IL-6

IL-6是來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，它除了參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和抗感染防御機(jī)制外，還與自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Kirnbauer等[16]認(rèn)為許多細(xì)胞因子如IL-6能導(dǎo)致黑素細(xì)胞表面的ICAM-1表達(dá)增加。汪京峽等[17]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血清中IL-6水平較正常人顯著增高，這可能表明IL-6不僅增加黑素細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)，促進(jìn)中性白細(xì)胞與黑素細(xì)胞的吸附，而且導(dǎo)致B細(xì)胞的活化，產(chǎn)生自身抗體，從而導(dǎo)致白癜風(fēng)患者中黑素細(xì)胞的破壞。但是進(jìn)展期水平與穩(wěn)定期、局限型和泛發(fā)型之間無(wú)明顯差別，這與顧勁松[8]的研究結(jié)果一致。

5.3 IL-8

IL-8主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞，它對(duì)T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化和激活作用。LI等通過(guò)ELISA、PCR方法證明IL-8促進(jìn)了抗黑素細(xì)胞IgG抗體的作用，而該抗體導(dǎo)致IL-8從培養(yǎng)的角朊細(xì)胞中釋放增加，因此，通過(guò)抗黑素細(xì)胞IgG抗體的刺激，從黑素胞及角朊細(xì)胞中釋放的IL-8可能吸引T淋巴細(xì)胞積聚到白癜風(fēng)皮損處，增強(qiáng)局部的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)黑素細(xì)胞的細(xì)胞毒反應(yīng)。

汪京峽等[17]報(bào)道進(jìn)展期白癜風(fēng)患者的血清中IL-8水平明顯高于正常對(duì)照組及穩(wěn)定期患者，并且泛發(fā)性白癜風(fēng)IL-8水平高于局限性患者。這不僅提示白癜風(fēng)患者體內(nèi)趨化機(jī)制存在異常，IL-8可能參與白癜風(fēng)免疫機(jī)制的假說(shuō)，而且對(duì)檢測(cè)病情有一定的臨床意義，可提供免疫學(xué)的治療依據(jù)。

5.4 IL-18

IL-18是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞，同時(shí)也可由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞合成表達(dá)。IL-18可刺激輔T細(xì)胞1（Th1）、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）產(chǎn)生 IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子及Fasl，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，抑制IL-10的產(chǎn)生，并增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)。因此有學(xué)者推測(cè)血清IL-18水平增高可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，刺激產(chǎn)生與Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子而參與白癜風(fēng)的炎癥反應(yīng)及發(fā)病過(guò)程。杜宇等[19]采用ELISA測(cè)定了尋常性三型患者血清中IL-18，發(fā)現(xiàn)其水平較正常對(duì)照組明顯增高，且進(jìn)展期高于穩(wěn)定期，而節(jié)段型白癜風(fēng)患者血清IL－18無(wú)顯著性改變。鄧劍等[20]的結(jié)果與其一致。

5.5 IL-1β、IL-4、IL-10、IL-12

顧勁松[8]使用放射免疫法測(cè)得局限型、泛發(fā)性白癜風(fēng)患者的IL-1β水平較正常人顯著增高。進(jìn)展期和穩(wěn)定期無(wú)顯著差異。隋連金等[12]報(bào)道白癜風(fēng)局限型、泛發(fā)性患者血清中IL-4的水平高于正常對(duì)照，且進(jìn)展期高于穩(wěn)定期；IL-10水平明顯低于正常對(duì)照，進(jìn)展期水平雖然低于穩(wěn)定期，但無(wú)顯著性差異；IL-12水平與正常對(duì)照無(wú)顯著性差異。但是這些發(fā)生變化的細(xì)胞因子對(duì)于白癜風(fēng)的發(fā)病有什么影響還需要大量研究。

6干擾素-γ(IFN-γ)

IFN-γ是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，它可加強(qiáng)黑素細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)，ICAM-1可促進(jìn)白細(xì)胞與黑素細(xì)胞黏附，進(jìn)而引起黑素細(xì)胞的破壞。IFN-γ還是一種誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的誘導(dǎo)因子，其通過(guò)產(chǎn)生大量NO引起黑素細(xì)胞自身破壞并導(dǎo)致皮膚色素脫失。杜宇等[19]的研究結(jié)果顯示局限型和散發(fā)型患者血清IFN-γ水平較正常對(duì)照組明顯升高，與其他學(xué)者[8、20]的結(jié)果一致。另外，進(jìn)展期IFN－γ水平高于穩(wěn)定期[12、20]。

7腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物效應(yīng)，可介導(dǎo)抗腫瘤及調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，并且也參與炎癥病變的多方面病理變化。有學(xué)者也曾指出TNF-α可激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，產(chǎn)生大量的一氧化氮，對(duì)黑素細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，該結(jié)果可部分解釋散發(fā)型白癜風(fēng)血清TNF-α水平升高的原因。杜宇等[18]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示散發(fā)型白癜風(fēng)血清TNF-α水平明顯高于正常對(duì)照組，節(jié)段型白癜風(fēng)患者皮膚和組織液TNF-α水平與正常對(duì)照組比較，無(wú)顯著性差異，表明TNF-α可能參與非節(jié)段型白癜風(fēng)的發(fā)病。有學(xué)者[12，17]還研究表明進(jìn)展期患者TNF-α的水平高于正常對(duì)照及穩(wěn)定期患者，且穩(wěn)定期患者與正常對(duì)組以及局限性與泛發(fā)性患者間TNF-α的水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8小結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的光化學(xué)療法、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等治療白癜風(fēng)，雖有一定療效，但長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生毒副作用，因此有些學(xué)者將研究方向轉(zhuǎn)向細(xì)胞因子。相信隨著研究的深入，白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制將會(huì)被闡明，針對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的有效治療方法和藥物將會(huì)被學(xué)者們發(fā)現(xiàn)。

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