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摘要：為加快藥品審評審批速度，國家藥品監(jiān)督管理局頒布一系列鼓勵藥品創(chuàng)新的政策，申請臨床試驗實行60日默示許可、建立溝通交流機制等制度。通過分析調(diào)整后的中藥新藥審評思路，充分認識藥學階段性研究的必要性，對中藥注冊申報不同階段藥學研究的側(cè)重點從藥材來源、工藝設計、質(zhì)量標準建立等方面進行闡述，從而加快中藥審評審批進程，為中藥新藥注冊申報提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥新藥；中藥注冊申報；藥學階段性研究；藥材來源；工藝設計；質(zhì)量標準

安全、有效、質(zhì)量可控是藥品的基本屬性，也是藥物研究和評價的核心內(nèi)容。藥品研發(fā)是一項綜合了藥學、藥效、毒理、臨床、統(tǒng)計等多學科的系統(tǒng)工程，周期長、投入高、風險大。藥品研發(fā)又是一個漸進的探索研究過程，具有不確定性。上市前各階段的藥學研究內(nèi)容是為下一步研究提供依據(jù)。中藥的最大特點是來源于臨床實踐，在尊重臨床用藥經(jīng)驗的基礎上進行系統(tǒng)的研究。藥學研究是中藥產(chǎn)業(yè)化質(zhì)量穩(wěn)定可控的基礎，也是藥品安全、有效的保障。目前中藥藥學研究的指導原則或技術(shù)要求雖然覆蓋了原料、工藝、制劑、穩(wěn)定性、變更等全過程研究，但是未體現(xiàn)階段性要求的內(nèi)容。本文通過對中藥注冊申報中不同階段藥學研究側(cè)重的闡述，旨在為研發(fā)者提供借鑒參考，以期達到提高研發(fā)效率，降低研發(fā)風險的目的。

1藥學研究階段性的提出背景

為提高藥品創(chuàng)新研發(fā)能力，加快藥品上市審評審批，國務院《國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）[1]、中共中央辦公廳國務院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）[2]，提出“突出藥物臨床價值為導向”的審評審批思路。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（2015年第230號）[3]，明確“對新藥的臨床試驗申請，實行一次性批準，不再采取分期申報、分期審評審批的方式；審評時重點審查臨床試驗方案的科學性和對安全性風險的控制，保障受試者的安全。”國家藥品監(jiān)督管理局相繼《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號）[4]、《藥品研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流辦法》（2018年第74號）[5]等文件，明確申請藥物臨床試驗實行60日默示許可，在關(guān)鍵節(jié)點與申請人進行溝通交流等改革措施，鼓勵藥品創(chuàng)新，加快藥品審評審批。據(jù)此，雖然新藥注冊申請調(diào)整了技術(shù)審評理念，優(yōu)化了審評程序，但是藥學研究作為藥品質(zhì)量安全有效可控的保障，基礎研究工作的內(nèi)容是不變的。在尊重藥品研發(fā)規(guī)律的基礎上，研發(fā)者應樹立質(zhì)量源于設計的理念，關(guān)注原料源頭控制和生產(chǎn)過程控制，以保證上市藥品與經(jīng)過臨床試驗驗證的藥品質(zhì)量的一致性[6]。根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊管理辦法，新藥注冊申報分為申請臨床試驗和申請生產(chǎn)2個階段，從研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點并結(jié)合注冊申報可細分為臨床試驗前、臨床試驗期間、上市申請和上市后研究等不同階段，各階段的主要研究內(nèi)容應有所側(cè)重。

2中藥新藥藥學研究的主要內(nèi)容

中藥新藥的藥學研究主要包括藥材來源與質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝研究與工藝驗證、質(zhì)量研究及質(zhì)量標準制訂、藥物穩(wěn)定性研究、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇等內(nèi)容。新藥批準上市后，隨著規(guī)模擴大和科學技術(shù)的發(fā)展，其原輔料來源與保障、生產(chǎn)技術(shù)與設備改進、質(zhì)量控制與標準提升、包裝材料改進與穩(wěn)定性改善等藥學研究工作，仍將伴隨著藥品的整個生命周期。中藥的藥學研究應依據(jù)中藥特點，重視源頭控制和過程控制，對影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和控制方法進行研究，根據(jù)中藥的自身特點和生產(chǎn)過程的量質(zhì)傳遞研究，建立有效的質(zhì)量控制體系，從而保障中藥質(zhì)量的穩(wěn)定可控。這些內(nèi)容既貫穿于整個新藥研發(fā)過程，又在不同的研究階段各有側(cè)重。臨床試驗前研究和評價的重點圍繞對臨床試驗樣品的安全性進行相應研究，保證臨床試驗用樣品的質(zhì)量安全可控；臨床試驗期間藥學研究繼續(xù)完善提高；上市申請前研究和評價關(guān)注完善后的生產(chǎn)工藝須滿足規(guī)模化生產(chǎn)的可行性，與經(jīng)過臨床安全有效試驗驗證的藥品質(zhì)量一致，保證質(zhì)量穩(wěn)定可控；上市后根據(jù)生產(chǎn)實際和質(zhì)量控制要求進一步研究完善。

3各階段藥學研究的重點內(nèi)容

3.1臨床試驗前階段

中藥新藥臨床試驗前的研究包括合理設計藥品處方、劑型、制備工藝、藥效學、毒理學等一系列研究工作。藥學研究主要目的是為I、II期臨床試驗研究提供質(zhì)量穩(wěn)定可控的樣品，滿足臨床試驗的需求，同時中試規(guī)模生產(chǎn)的樣品用于非臨床試驗安全性、有效性的研究及評價。所以，此階段藥品處方、給藥途徑必須固定；藥材基原應準確；飲片炮制工藝基本固定；制劑成型前的工藝基本固定；質(zhì)量研究及質(zhì)量標準關(guān)注安全性相關(guān)的質(zhì)控研究，以保障藥品質(zhì)量基本可控。

3.1.1處方原料

中藥新藥的原料包括藥材、飲片、提取物。此階段關(guān)注藥材基原的準確，飲片炮制方法基本明確。對于使用野生中藥材，須關(guān)注對保護物種的相關(guān)法規(guī)要求，關(guān)注中藥材資源的可持續(xù)利用情況。建立原料的初步質(zhì)量控制方法，如果處方原料未收入法定標準，需要完成相關(guān)的研究并建立相應的質(zhì)量標準。關(guān)注原料質(zhì)量的安全性研究及評價，應按照質(zhì)量標準檢驗合格后投料。需要粉碎投料的飲片，應開展粉碎方法研究；以原粉入藥的飲片，需開展滅菌方法研究并加以明確。對于輻照滅菌，應考慮使用該方法的必要性，在此基礎上進一步研究，保證使用該方法的合理性。

3.1.2工藝

在實驗室小量試制階段，通過批量試制對設計的工藝路線和方法進行改進和完善，制定出適合中試生產(chǎn)的工藝路線和初步工藝參數(shù)。最佳工藝路線應緊緊圍繞影響生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題進行研究，綜合考慮生產(chǎn)周期、產(chǎn)率、設備條件以及原材料供應等方面因素。制劑成型前的物料制備工藝，包括提取、分離、純化、濃縮、干燥工藝等，對可能影響物質(zhì)基礎的工藝方法和步驟基本固定，如提取方法和次數(shù)、溶媒種類等，并制定有效的控制和評價方法，如以相對密度控制浸膏的濃縮程度，以有效成分的轉(zhuǎn)移率和含量、浸膏得率控制有效成分純化的程度。各項工藝參數(shù)，包括溫度、時間、壓力等，在物質(zhì)基礎明確的基礎上根據(jù)設備條件可做適當調(diào)整。成型工藝在制劑原料性質(zhì)明確的基礎上進行制劑處方設計和成型工藝研究，基本確定輔料種類和用量，以及成型工藝方法和工藝參數(shù)。在中間試生產(chǎn)階段，選擇與中試規(guī)模配套的生產(chǎn)設備考核小試研究提供的工藝路線，進一步考察和完善工藝路線，相對固定工藝條件，確定主要工藝參數(shù)，對每一工藝步驟取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，對制備的中間體、半成品和成品進行質(zhì)量研究，為后期向大生產(chǎn)的過渡提供依據(jù)。建議中試研究不局限于10倍處方量的3批次樣品，應考慮到生產(chǎn)實際的藥材質(zhì)量波動因素，以及后期設備規(guī)模擴大等因素對藥品物質(zhì)基礎的影響，以便積累數(shù)據(jù)完善研究。如提取揮發(fā)油、包合工藝、樹脂柱純化工藝等受規(guī)模影響較大的工藝，應充分研究關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以設計合理的工藝參數(shù)保證物質(zhì)基礎的一致性。關(guān)注各條工藝路線提取率的變化范圍，使浸膏量等在合理范圍內(nèi)波動。

3.1.3質(zhì)量研究及質(zhì)量標準

質(zhì)量研究應圍繞藥品的安全性、有效性開展，根據(jù)藥品的特性、制劑特點以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性建立初步的質(zhì)量標準，檢驗方法應科學、合理、可行。用于制定質(zhì)量標準的樣品應為中試規(guī)模生產(chǎn)的樣品。對于易混淆藥材，建議建立專屬性鑒別方法以保障藥材基原的準確。在此階段，原料和制劑需關(guān)注安全性研究以及對毒性藥材的研究，開展外源性污染物和內(nèi)源性毒性物質(zhì)研究。對重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、生產(chǎn)過程中接觸的有機溶劑殘留及內(nèi)源性有毒、有害成分的研究，視情況列入質(zhì)量標準。在安全、有效的研究及評價基礎上，質(zhì)控指標的選取需要考慮整體性，對不同的工藝路線選取代表性指標進行定量控制研究，如提取揮發(fā)油的工藝控制。

3.1.4穩(wěn)定性試驗

初步穩(wěn)定性試驗需關(guān)注是否有足夠研究數(shù)據(jù)支持藥品的有效期和貯存條件能夠覆蓋I期和II期臨床試驗的周期，確保藥品質(zhì)量基本可控和穩(wěn)定，滿足臨床試驗的需求。

3.2臨床研究階段

臨床研究期間藥學初步研究中制劑處方、劑型、規(guī)格、工藝及其參數(shù)、質(zhì)控指標等均有可能發(fā)生變化，必要時參照《已上市中藥變更研究技術(shù)相關(guān)指導原則》進行相應研究。III期臨床試驗用樣品的制備工藝應為生產(chǎn)規(guī)模，為后期申請的供生產(chǎn)檢查用工藝資料提供依據(jù)，從而保證上市后藥品質(zhì)量與經(jīng)過臨床驗證安全有效的藥品質(zhì)量一致。

3.2.1I、II期臨床試驗期間

I期和II期臨床試驗期間，根據(jù)臨床試驗結(jié)果，制劑處方、劑型、規(guī)格可根據(jù)需要進行合理變更，以滿足療效和臨床用藥需求。需要注意的是，如果在此階段改變給藥途徑，相應藥效學和毒理學也要進行相關(guān)研究。如果輔料、工藝（含劑型）等發(fā)生了較大變化，應進行相關(guān)的工藝放大研究和穩(wěn)定性試驗研究，可對藥品質(zhì)量標準進行進一步的提升與完善，更好地控制藥品質(zhì)量，保障藥品質(zhì)量的一致性。繼續(xù)開展長期穩(wěn)定性試驗研究，為III期臨床試驗和藥品有效期的制定提供依據(jù)。

3.2.2III期臨床試驗前

III期臨床試驗前，在前期基礎上確定藥材產(chǎn)地、最適采收年限、采收時節(jié)及炮制關(guān)鍵工藝參數(shù)，對于使用野生中藥材，可考慮資源解決方案和引種栽培（養(yǎng)殖）的研究。應確定藥物的制劑處方、劑型、規(guī)格，在符合GMP條件下進行臨床試驗用樣品的放大生產(chǎn)，確定生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)，以保證III期臨床用藥品與上市后規(guī)模化生產(chǎn)藥品的質(zhì)量一致性。在此階段確定的質(zhì)量標準，需要注意的是不能簡單地將對藥材的質(zhì)量控制指標硬搬至中間體或成品中，而是應該根據(jù)工藝特點等有針對性的設置質(zhì)控指標，構(gòu)建藥材、中間體、制劑的整體質(zhì)量標準體系。生產(chǎn)規(guī)模放大后的臨床試驗用樣品應再進行穩(wěn)定性考察，根據(jù)制劑特點并考慮上市后的實際環(huán)境條件進行研究，評價藥品的穩(wěn)定性以確定藥品的有效期和貯藏條件。

3.3上市申請階段

申報生產(chǎn)的研究和評價重點首先是臨床試驗前生產(chǎn)工藝、III期臨床試驗用樣品的制備工藝、大生產(chǎn)工藝3者的一致性及合規(guī)性，其次是大生產(chǎn)工藝的可行性及質(zhì)量可控性，以保證生產(chǎn)出與臨床試驗用樣品質(zhì)量一致的藥品，即上市藥品的質(zhì)量與經(jīng)過臨床試驗已證明安全有效的藥品質(zhì)量保持一致，并保持批間質(zhì)量穩(wěn)定[7]。

3.3.1處方

明確原輔料的來源及標準。在前期基礎上確定藥材的產(chǎn)地初加工、儲運養(yǎng)護等條件。使用野生中藥材的應說明中藥材資源的可持續(xù)利用情況，開展種植（養(yǎng)殖）技術(shù)研究。需要注意的是，藥材的產(chǎn)地應結(jié)合臨床試驗的實際確定。固定飲片的炮制工藝及工藝參數(shù)。

3.3.2工藝

通過完成多批次的工藝放大驗證，固定生產(chǎn)工藝，明確工藝路線及工藝參數(shù)，保證生產(chǎn)工藝能夠滿足上市后大生產(chǎn)的實際。生產(chǎn)工藝應與III期臨床試驗用樣品的制備工藝一致，確保上市后藥品與經(jīng)過臨床試驗驗證的藥品質(zhì)量一致，考察并明確中間體的存放條件。

3.3.3質(zhì)量研究及質(zhì)量標準

質(zhì)量標準的制定基于生產(chǎn)規(guī)模樣品，有效反映藥品質(zhì)量。確定原料、中間體、制劑的質(zhì)量標準體系，對于限度（幅度）的設置，結(jié)合臨床試驗樣品的實測結(jié)果以及研究積累的實測數(shù)據(jù)，綜合考慮藥材質(zhì)量波動、生產(chǎn)規(guī)模等影響因素，在符合生產(chǎn)實際的基礎上合理擬定，保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定可控。同時應說明標準物質(zhì)的來源及純度，必要時需要完成結(jié)構(gòu)確證及純度分析等研究。

3.3.4穩(wěn)定性試驗及直接接觸藥品的包裝材料

明確擬上市的直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明其來源及標準。根據(jù)臨床試驗樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定藥品有效期和貯藏條件。

3.3.5說明書、包裝、標簽

明確說明書、包裝、標簽中藥學方面“性狀、規(guī)格、貯藏、包裝、有效期”項的內(nèi)容。

3.4上市后階段

藥品批準上市后，應保障藥材來源的質(zhì)量穩(wěn)定性和可追溯性，建立藥材種植（養(yǎng)殖）、飲片炮制、制劑生產(chǎn)的全過程質(zhì)量控制體系，以確保藥品安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控。同時，通過生產(chǎn)規(guī)模的放大和工藝成熟穩(wěn)定的過程，累計多批樣品實測數(shù)據(jù)，結(jié)合上市后的藥品臨床使用情況，對藥品質(zhì)量標準進行適當調(diào)整與修訂，使其質(zhì)控項目和限度更合理，并繼續(xù)進行上市樣品的穩(wěn)定性及影響因素考察研究。由于多種原因，制劑處方、規(guī)格、工藝等方面會相應的變更，具體要求參照《已上市中藥變更研究技術(shù)相關(guān)指導原則》開展研究。

4結(jié)語

本文通過對中藥注冊申報不同階段藥學研究側(cè)重點的思考，以期為研發(fā)者提供參考和借鑒。重視從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由于申請臨床試驗的生產(chǎn)工藝批準后可能會出現(xiàn)臨床試驗用樣品的制備工藝及工藝參數(shù)發(fā)生較大變化，導致物質(zhì)基礎改變或明顯改變，依據(jù)《中藥注冊管理補充規(guī)定》（國食藥監(jiān)〔2008〕3號）相關(guān)要求[8]，若調(diào)整后對有效性、安全性可能有影響的，應提出補充申請。臨床試驗用樣品的制備工藝及質(zhì)量是確定現(xiàn)場檢查用生產(chǎn)工藝資料內(nèi)容的依據(jù)，特別是III期臨床試驗用樣品應為大生產(chǎn)規(guī)模，是評價工藝可行性的重點。中藥藥學階段性研究是基于藥品研發(fā)的一般規(guī)律，結(jié)合中藥的特點進行實施，希望研發(fā)者利用好溝通交流機制，可在各階段就研究問題與審評機構(gòu)開展溝通交流，探討關(guān)鍵技術(shù)問題以滿足下一步研究工作的需要，可以避免不必要的浪費，重視III期臨床試驗前的藥學溝通交流，降低研發(fā)風險、提高研發(fā)效率、加快新藥上市。

作者:趙巍 馬秀? 屠鵬飛