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1淋巴細(xì)胞主動免疫治療的依據(jù)

1.1封閉抗體（blockingantibody，BA）產(chǎn)生不足

在正常妊娠中，滋養(yǎng)細(xì)胞攜帶的父系抗原可以刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一類IgG抗體（即BA），它可以和母體淋巴細(xì)胞及胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞相結(jié)合，從而阻斷母兒之間的抗原識別及其引起的繼發(fā)排斥反應(yīng)。反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）的婦女80%～90%體內(nèi)缺乏BA，因此，目前臨床上應(yīng)用丈夫或無關(guān)個體外周血提取的淋巴細(xì)胞刺激復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者增加體內(nèi)BA水平，誘導(dǎo)CD8細(xì)胞增殖，產(chǎn)生免疫耐受從而提高患者的妊娠成功率。目前的治療方案有3種：①妊娠前免疫治療；②妊娠后免疫治療；③妊娠前及妊娠后均免疫治療。

1.2Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡失調(diào)

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡失調(diào)與RSA有關(guān)。這兩種細(xì)胞因子相互制約，它們之間的協(xié)調(diào)將決定著人體細(xì)胞免疫和體液免疫之間的平衡。Rezaei等證實Th1型細(xì)胞因子具有胚胎毒作用，而Th2型則對維持正常妊娠起重要作用。抗夫淋巴細(xì)胞免疫治療被認(rèn)為可以恢復(fù)RSA和特發(fā)不孕患者Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡，然而其機(jī)制及效果是存在爭議的。Wilczyński等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)淋巴細(xì)胞主動免疫后，與育齡婦女相比，RSA和特發(fā)不孕患者外周血Th1出現(xiàn)了偏移；此外，治療導(dǎo)致的懷孕前細(xì)胞因子的改變既不體現(xiàn)出Th2的偏移，也不與隨后的成功妊娠有關(guān)。

1.3NK細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量異常

母胎界面尤其是子宮蛻膜免疫細(xì)胞的分布狀況及免疫效應(yīng)的發(fā)揮是母胎免疫耐受形成的關(guān)鍵，蛻膜自然殺傷（naturalkiller，NK）細(xì)胞是最豐富的蛻膜淋巴細(xì)胞，在母胎界面的免疫調(diào)控中起重要作用；如其功能發(fā)生異常（細(xì)胞亞群及活性的改變），必然導(dǎo)致病理性妊娠的發(fā)生。楊清等研究證實淋巴細(xì)胞主動免疫治療可以調(diào)節(jié)URSA患者外周血NK細(xì)胞的水平，改善URSA患者NK細(xì)胞的免疫狀態(tài)。

1.4滋養(yǎng)葉細(xì)胞膜HLA-G表達(dá)下降

HLA-G是一種新發(fā)現(xiàn)的分布在母胎界面上，僅在滋養(yǎng)葉細(xì)胞表達(dá)的HLA-I類抗原。HLA-G能與母體蛻膜自然殺傷細(xì)胞（naturekillercell，NK）的抑制性受體結(jié)合，并傳入抑制性信號，從而抑制NK細(xì)胞的活性，保護(hù)滋養(yǎng)細(xì)胞免受NK細(xì)胞的殺傷，調(diào)節(jié)母胎界面的免疫耐受。HLA-G在滋養(yǎng)細(xì)胞的正常表達(dá)，是妊娠成功的必要條件，其表達(dá)異常可能與某些病理妊娠有關(guān)。Hunt等認(rèn)為HLA-G的表達(dá)可以保護(hù)胚胎免受母體淋巴細(xì)胞的攻擊。

2臨床應(yīng)用

2.1URSA

RSA是一種常見的病理妊娠，發(fā)生率在1%～2%。國外對RSA的流行病學(xué)研究表明，自身免疫因素居首位，包括自身免疫異常及同種免疫異常（母胎ABO血型不合），其中50%～70%的RSA是沒有明確原因的，稱URSA。封閉抗體產(chǎn)生不足是常見的原因之一。URSA的治療越發(fā)成為婦產(chǎn)科的棘手問題。現(xiàn)代生殖免疫觀點(diǎn)認(rèn)為，URSA可能是由于患者對胚胎父系抗原的免疫低反應(yīng)性所致，即患者由于對胚胎同種異體抗原無法產(chǎn)生足夠的封閉抗體而胚胎得不到免疫防護(hù)而流產(chǎn)。目前對RSA免疫治療的方法主要有異源淋巴細(xì)胞免疫注射、免疫球蛋白輸注、抗凝治療和腫瘤壞死因子抑制劑的應(yīng)用等。臨床實踐已經(jīng)證實，主動免疫治療URSA是一種安全有效的治療方法，且成功率較高。陳巧兒等研究發(fā)現(xiàn)URSA患者經(jīng)被動或主動免疫治療后可明顯提高Th2型細(xì)胞因子及下調(diào)Th1型細(xì)胞因子和NK細(xì)胞，有助于URSA患者妊娠成功，與董瑞英報道一致。Szpakowshki等運(yùn)用丈夫淋巴細(xì)胞對URSA患者進(jìn)行免疫治療，通過明顯下調(diào)外周血CD56+CD16+NK細(xì)胞的百分比來調(diào)節(jié)URSA的免疫。研究發(fā)現(xiàn)RSA患者體內(nèi)腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）的含量顯著增高，經(jīng)過異源淋巴細(xì)胞免疫后沒有再發(fā)生流產(chǎn)的患者的TNF-α的含量顯著降低。目前的研究還認(rèn)為，聯(lián)合主動免疫療法治療URSA的療效要優(yōu)于單純主動免疫治療。林茵對330例URSA患者進(jìn)行分組，其中未育史組包括：A組96例，單純接受主動免疫治療；B組71例，接受主動免疫聯(lián)合HCG治療；C組84例單純接受HCG治療，另有79例曾育史URSA患者為D組，全部接受主動免疫聯(lián)合HCG治療。治療后顯示：A組妊娠成功率為70.65%，B組為92.3l%，C組為26.38%，D組為84.28%；A組、B組、C組妊娠成功率兩兩比較差異有顯著性（P<0.05）；B組與D組比較差異無顯著性（P>0.05）。淋巴細(xì)胞治療后封閉抗體轉(zhuǎn)陽率A組為93.75%；B組為91.55%；D組為92.41%。淋巴細(xì)胞主動免疫聯(lián)合HCG治療URSA可通過改變母體內(nèi)封閉抗體水平，調(diào)節(jié)免疫功能，維持母體對胚體的耐受性從而改善再次妊娠結(jié)局。此外，林茵的研究顯示，主動免疫（淋巴細(xì)胞治療）和被動免疫治療（靜脈注射丙種球蛋白）的臨床療效相當(dāng)，而主動免疫聯(lián)合HCG組費(fèi)用低于被動免疫組，是治療URSA的最佳方案。然而郝桂琴等對50例URSA患者進(jìn)行淋巴細(xì)胞主動免疫治療，妊娠后聯(lián)合注射HCG成功率為88%，聯(lián)合黃體酮為85%，其療效差異無顯著性。

2.2RIF

輔助生殖技術(shù)中RIF是目前困擾生殖學(xué)家和胚胎學(xué)家的棘手問題。近年來研究認(rèn)為RIF和RSA均可能由同種免疫功能異常引起，免疫因素在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。免疫及遺傳因素與抗體、粘附分子、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子等組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)相互作用。人類白細(xì)胞抗原（Humanleukocyteantigen，HLA）表達(dá)、抗精子抗體、整合素、白血病抑制因子、細(xì)胞因子、抗心磷脂抗體、子宮內(nèi)膜粘附因子、粘蛋白-1及子宮自然殺傷細(xì)胞均影響生殖。再者，異常的HLA表達(dá)可對胚胎卵裂、囊胚形成及植入產(chǎn)生負(fù)面影響。有充分的證據(jù)顯示局部分泌的細(xì)胞因子可控制胚胎植入的過程和引起植入失敗。特異的細(xì)胞因子和Th1的濃度低于Th2對于胚胎成功植入是必須的。有RSA史和RIF史的婦女，與正常育齡婦女相比，其Th1/Th2比值顯著升高。其他細(xì)胞因子，尤其是白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor，LIF）也引起廣泛關(guān)注。對動物模型的研究表明，LIF的缺乏不利于胚胎植入。婁華等采用淋巴細(xì)胞主動免疫治療RIF，結(jié)果顯示RIF組治療前CD4+CD25+Treg占CD4+T細(xì)胞的比例顯著低于同期未妊娠婦女（P＜0.05）；RIF組治療后CD4+CD25+Treg的表達(dá)率明顯高于治療前（P＜0.05）。研究暗示RIF的發(fā)生可能與CD4+CD25+Treg的表達(dá)下降有關(guān)；淋巴細(xì)胞主動免疫治療可上調(diào)CD4+CD25+Treg的表達(dá)，調(diào)控母胎免疫耐受，有利于胚胎植入。Kling等的研究表明，對于有RIF史的婦女行同種異體的淋巴細(xì)胞治療可產(chǎn)生有利影響。在這項關(guān)于686對有3或4次IVF-ET失敗夫婦的回顧性研究中，Kling發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞免疫后產(chǎn)生的效果可持續(xù)6個月。由于研究是非隨機(jī)的，并且缺乏標(biāo)準(zhǔn)的、廣泛的臨床試驗，其有效性有待進(jìn)一步的研究。Carp等用丈夫的淋巴細(xì)胞行免疫治療，結(jié)果顯示并不能改變RIF的結(jié)局。Wurfel等發(fā)現(xiàn)用淋巴細(xì)胞超濾液可顯著改善治療結(jié)果。他們認(rèn)為淋巴細(xì)胞分泌的生長因子和細(xì)胞因子對胚胎的著床和生長有重要的影響。Chaouat認(rèn)為同種免疫在人類胚胎著床的治療中并無科學(xué)依據(jù)，它不應(yīng)擴(kuò)大應(yīng)用到妊娠階段；再者，在RSA中的應(yīng)用也應(yīng)重新考慮。

2.3不孕癥

不孕癥夫婦中20%以上為不明原因不孕，免疫因素為主要病因。孔令紅等采用丈夫淋巴細(xì)胞主動免疫習(xí)慣性流產(chǎn)致不孕的患者，在進(jìn)行IVF-ET治療前做2次淋巴細(xì)胞注射治療，查血HCG確定妊娠后，再做2次治療，與同期行IVF-ET治療的非習(xí)慣性流產(chǎn)且未行免疫治療患者相比，受精率及胚胎種植率均無統(tǒng)計學(xué)差異。研究暗示淋巴細(xì)胞免疫治療結(jié)合IVF-ET是治療習(xí)慣性流產(chǎn)伴不孕癥患者的有效方法。周淑等于體外受精-胚胎移植（IVF-ET）前應(yīng)用HLA主動免疫預(yù)處理65例原發(fā)不孕癥患者和33例繼發(fā)不孕患者，方法為用丈夫淋巴細(xì)胞進(jìn)行前臂內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注射，注射分6～8點(diǎn)進(jìn)行。每2周治療1次，3次為1個療程。98名不孕癥患者最終成功妊娠45例，成功率達(dá)46%。研究表明HLA主動免疫療法可有效提高HLA-DR抗體陰性不孕癥患者妊娠成功率，HLA-DR抗體檢測可作為免疫因素引起的不孕癥臨床診斷和免疫治療的指標(biāo)之一。

3問題和展望

淋巴細(xì)胞主動免疫適應(yīng)癥選擇的條件、使用的劑量及免疫后對機(jī)體其他免疫指標(biāo)的影響、特異性的免疫反應(yīng)、維持妊娠的因果關(guān)系以及治療后對胎兒、新生兒的影響等問題，都是設(shè)計實驗時應(yīng)該考慮的，也是需要深入了解的問題。各學(xué)者在治療對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)、免疫間隔時間、治療持續(xù)時間、治療后副作用及療效的評估等問題上仍有爭議。對于URSA的治療，三十多年來一直未能形成統(tǒng)一而規(guī)范的治療方案。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，對URSA機(jī)制的深入研究不僅有助于對受孕和妊娠維持的理解，而且對推動RIF和不孕癥的治療可能有重要作用，淋巴細(xì)胞主動免疫在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的應(yīng)用將會走向一個新臺階。

作者：林慧 段金良 單位：解放軍第181醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)部