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遺傳學(xué)的研究范文1
由于遺傳學(xué)在生命科學(xué)中具有不可替代的重要作用，其教學(xué)方法、教學(xué)模式的探索和研究近些年倍受關(guān)注。近年來,研究性教學(xué)在各高等院校不斷地被提出，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院也把研究性教學(xué)改革不斷地深入到各學(xué)科教學(xué)中去。作為遺傳學(xué)教師,筆者在教學(xué)過程中不斷地進行著研究性教學(xué)的實踐和思考。
研究性教學(xué)是在‘‘發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)模式”和瑞士皮亞杰的“認知發(fā)展學(xué)說”的理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，其認為學(xué)生學(xué)習(xí)的過程與科學(xué)家研究的過程在本質(zhì)上是一致的，強調(diào)將教學(xué)與研究結(jié)合作為大學(xué)教學(xué)的基本思想，注重提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力，對培養(yǎng)創(chuàng)新型人才非常重要。研究性教學(xué)模式的核心理念是以實踐中的真實問題為基礎(chǔ),將學(xué)生置于真實的情境中學(xué)習(xí)，培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力、創(chuàng)新能力和實踐中的動手能力，增強學(xué)生對工作的適應(yīng)能力，使教學(xué)與研究相統(tǒng)一m。研究性教學(xué)是以學(xué)生為主體,以問題為核心（PBL)去獲取知識和應(yīng)用知識的教學(xué)模式。研究性教學(xué)的內(nèi)涵主要包括:教師把研究的思想、方法和取得的新進展引入教學(xué)活動；教師以研究的形式組織教學(xué)活動,打破原有的完整的學(xué)科邏輯和機械的順序；學(xué)生積極參與研究之中，在研究中學(xué)習(xí)、成長，養(yǎng)成獨立思考的氣質(zhì)和批判。
筆者根據(jù)研究性教學(xué)的規(guī)律及遺傳學(xué)學(xué)科的特點,在教學(xué)過程中對以下幾方面的問題進行了探索和實踐。
1發(fā)揮學(xué)生的主動性和創(chuàng)造性，培養(yǎng)學(xué)生的思辨能力和獨立思考能力
黨的十指出，科技創(chuàng)新是提高社會生產(chǎn)力和綜合國力的戰(zhàn)略支撐,必須擺在國家發(fā)展全局的核心位置。要堅持走中國特色的自主創(chuàng)新道路,以全球視野謀劃和推動創(chuàng)新，提高原始創(chuàng)新、集成創(chuàng)新和引進消化吸收再創(chuàng)新的能力，更加注重協(xié)同創(chuàng)新。這一論述充分體現(xiàn)了科技創(chuàng)新在經(jīng)濟和社會發(fā)展中的重要地位,也為高等教育提出了未來人才培養(yǎng)的方向。大學(xué)作為本科生培養(yǎng)基地，肩負著培養(yǎng)有創(chuàng)新精神和實踐能力的高素質(zhì)人才的重大歷史使命。高校畢業(yè)生的質(zhì)量直接關(guān)系到一個國家科技人才的整體實力和水平,高校教師如何改革現(xiàn)有的教學(xué)方法和模式,培養(yǎng)具有學(xué)習(xí)能力、自我創(chuàng)新能力的大學(xué)生，是目前教育教學(xué)過程中亟待解決的問題。
研究性教學(xué)模式具有極強的實踐性。研究性教學(xué)模式特別注重教學(xué)與研究相結(jié)合，理論與實際相統(tǒng)一。研究性教學(xué)模式不只強調(diào)背誦、理解復(fù)述和模擬,而是注重培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)思維、自主意識、團隊協(xié)作精神和工作責(zé)任心,強調(diào)培養(yǎng)學(xué)生獲取與歸納整理信息的能力、分析解決問題的能力、展示成果與表述觀點的能力。創(chuàng)新能力的培養(yǎng)不可能僅依靠獲得知識,很大程度上還依賴于學(xué)生的直接經(jīng)驗的積累，因此切實加強研究性實踐教學(xué),對提高學(xué)生的實踐能力是至關(guān)重要的。創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)目標(biāo)要求學(xué)生既要學(xué)會動手又要學(xué)會動腦；因此，教師在教學(xué)過程中要樹立研究性教學(xué)為主的教學(xué)觀,運用正確的教學(xué)法,積極探討、推動教學(xué)研究和改革,培養(yǎng)學(xué)生主動探求知識的主體精神,動手、動腦的能力和創(chuàng)造性思維及創(chuàng)造精神。研究性教學(xué)過程從討論問題開始,需要涉獵大量的資料,課程學(xué)習(xí)本身不僅在于學(xué)習(xí)知識，還在于掌握學(xué)習(xí)知識的方法。研究性教學(xué)以學(xué)生為主體的教學(xué)模式強調(diào)了學(xué)生在學(xué)習(xí)過程中的核心地位,教師只起引導(dǎo)、示范、鼓勵、輔導(dǎo)和監(jiān)控的作用，這種模式可以最大限度地調(diào)動學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性和積極性,培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)及獨立分析和解決問題的能力。在遺傳學(xué)的教學(xué)過程中可以采用問題式、討論式、互動式課堂教學(xué),從而達到更好的教學(xué)效果，在客觀上具有一定的可行性。以學(xué)生為主體的教學(xué)模式關(guān)鍵在于課前的認真準(zhǔn)備和教師在課堂上的靈活調(diào)控。
2專業(yè)知識教學(xué)和實驗技術(shù)教學(xué)相結(jié)合
遺傳學(xué)是一門在實驗基礎(chǔ)上發(fā)展起來的學(xué)科,尤其是現(xiàn)代遺傳學(xué)技術(shù)的突飛猛進發(fā)展和遺傳學(xué)知識的大量增加,都給學(xué)生的學(xué)習(xí)帶來了一定的難度。因此,遺傳學(xué)采用什么樣的授課方法才能使學(xué)生掌握基本知識,提高學(xué)生的創(chuàng)新能力一直倍受教育工作者的關(guān)注。一些遺傳學(xué)教師的教學(xué)經(jīng)驗表明，在遺傳學(xué)授課過程中，適當(dāng)?shù)刂v授遺傳學(xué)研究的基本實驗技術(shù)和遺傳學(xué)研究材料的獲得方法對幫助學(xué)生理解遺傳學(xué)知識是非常重要的。例如，在介紹分子標(biāo)記選擇輔助育種的研究進展時,對分子標(biāo)記的定義、類型、發(fā)展和每種標(biāo)記的用途進行講解,對遺傳學(xué)研究材料如重組自交系和近等基因系群體的構(gòu)建方法及其在基因定位和育種研究中的應(yīng)用等知識進行回顧,大大增強了學(xué)生對專業(yè)知識的理解。在實驗技術(shù)的教學(xué)方面,應(yīng)不斷地給學(xué)生介紹最新技術(shù)在遺傳學(xué)研究中的作用以及不同技術(shù)在某一研究領(lǐng)域的時效性3。在內(nèi)容上,盡量安排生動豐富且易于操作的實驗項目，增加一些設(shè)計性和綜合性的實驗項目，尤其是近期，隨著表觀遺傳學(xué)研究的日漸深入,適當(dāng)?shù)卦黾釉摲矫娴膶嶒炚n程對幫助學(xué)生理解基于非基因序列改變所致基因表達水平變化,如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等表觀遺傳學(xué)對生物性狀的改變所起的作用，可以開展表觀遺傳抑制劑對細胞周期調(diào)控的分析及RNA干擾基因沉默的遺傳分析等實驗。
3為學(xué)生提供具有時效性、權(quán)威性和新穎性的閱讀材料
隨著遺傳學(xué)科的快速發(fā)展,研究領(lǐng)域不斷拓寬,新技術(shù)、新成果不斷涌現(xiàn),任何一部教材都難以跟上遺傳學(xué)快速發(fā)展的步伐，因此必須借助網(wǎng)絡(luò)等媒體實現(xiàn)知識的不斷更新。在教學(xué)過程中，教師可適當(dāng)?shù)亟梃b〈(Science〉〉、《Nature》以及分子細胞生物學(xué)領(lǐng)域的一些國際權(quán)威雜志上的綜述性文章作為教學(xué)中的補充內(nèi)容,使學(xué)生在學(xué)習(xí)經(jīng)典遺傳學(xué)理論的同時，對分子遺傳學(xué)和現(xiàn)代遺傳學(xué)的發(fā)展有更深入的理解。如在研究癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)時發(fā)現(xiàn),一半以上癌癥的發(fā)生過程中伴有p53突變。p53在正常細胞中壽命短、含量低，與細胞周期控制、DNA修復(fù)、衰老、血管生成和細胞凋亡密切相關(guān)。當(dāng)p53發(fā)生突變時,細胞逃脫正常細胞生長的限制,使突變從一代細胞傳到下一代細胞,這為癌癥的發(fā)育創(chuàng)造了條件。在給學(xué)生授課的過程中，跟蹤遺傳學(xué)的最新研究動態(tài)，如引入p53等遺傳學(xué)研究進展，可大大激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性?。表觀遺傳學(xué)目前也是遺傳學(xué)重要的補充,如乙酰化酶家族和染色體易位、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、基因沉默、細胞周期、細胞分化與增殖以及細胞凋亡相關(guān),從而對生物體的性狀產(chǎn)生了影響。而非編碼RNA不僅能對整個染色體進行活性調(diào)節(jié),也可對單個基因活性進行調(diào)節(jié)，它們對基因組的穩(wěn)定性、細胞分裂、個體發(fā)育都有重要的作用。在教學(xué)過程中，適量增加表觀遺傳學(xué)的知識,可以極大地豐富學(xué)生的知識量及對科技前沿知識的認識,為提高學(xué)生的科技創(chuàng)新能力奠定基礎(chǔ)。
4案例式和情境式教學(xué)相結(jié)合，激發(fā)學(xué)生內(nèi)在的學(xué)習(xí)動力
案例教學(xué)法（Casemedthodteaching,CMT)是根據(jù)教學(xué)目標(biāo)和培養(yǎng)目標(biāo)的要求,在學(xué)生掌握了有關(guān)的基礎(chǔ)知識和基本理論的基礎(chǔ)上,教師在教學(xué)過程中選擇典型案例并以恰當(dāng)?shù)男问浇o學(xué)生展示,把學(xué)生帶入一個特定情境中，在教師的指引下由學(xué)生自己依靠其知識結(jié)構(gòu)和背景,在這種案例情境中發(fā)現(xiàn)、分析和解決問題，培養(yǎng)學(xué)生運用理論知識并形成技能技巧的一種教學(xué)方法5。案例教學(xué)法最大的特點就是模擬實踐經(jīng)驗,增強學(xué)生實踐的能力。遺傳學(xué)教師在注重理論知識講授的同時,要穿插與實際生活密切相關(guān)的大量案例,培養(yǎng)學(xué)生分析問題和動手實踐等能力。
在遺傳學(xué)教學(xué)過程中，注重教學(xué)內(nèi)容與人類生活及人類疾病相結(jié)合,加強學(xué)生對教學(xué)內(nèi)容的認識和遺傳知識的深化。在講授單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體病時,可與臨床中真實的遺傳病相聯(lián)系,如常見的單基因遺傳性疾病一白化病、苯丙酮尿癥、黑尿癥、先天性聾啞、高度近視，多基因遺傳性疾病一原發(fā)性高血壓、支氣管哮喘、冠心病、青少年型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、癲癇、先天性心臟病，染色體遺傳性疾病一“21三體”綜合征、貓叫綜合征等。針對這些疾病，巧妙設(shè)計引導(dǎo)式問題,囊括大綱要求的知識點，突出遺傳學(xué)的課程特色。在該模式下的教學(xué)過程中，學(xué)生不是被動地學(xué)、記憶和理解教師所教授的知識,而是在教師的指導(dǎo)下,將學(xué)生置于可以從不同角度看待事物的環(huán)境，問題情境便能夠吸引并維持他們的興趣，使他們積 極尋找解決問題的方法，創(chuàng)造性地得出結(jié)論,從而激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的內(nèi)在動力。
5加強遺傳學(xué)教師師資隊伍建設(shè)，為研究性教學(xué)提供人才保障
過去,很多高校過于注重結(jié)果性評價而忽視過程評價,無法對教師的研究性教學(xué)能力和學(xué)生的實踐能力作出公正而又科學(xué)的評價H。目前，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)已經(jīng)非常重視研究性教學(xué)的實施,并為此做出很多努力和嘗試。遺傳學(xué)作為生命科學(xué)的重要課程,其教師隊伍的整體水平是制約教學(xué)效果的一個重要因素。沒有一支高水平的教師隊伍一切將成為空談。為了提高研究性教學(xué)水平,學(xué)校組織教師到優(yōu)秀研究性教學(xué)能手的課堂上聽課,通過學(xué)習(xí)其他課程的課堂教學(xué)方法、教學(xué)模式，為遺傳學(xué)更好地進行研究性教學(xué)提供了教學(xué)案例。此外,學(xué)校年輕的遺傳學(xué)教師可以通過培訓(xùn)、進修等形式提高專業(yè)水平。最后，如果想成功地進行研究性教學(xué)，授課教師必須進行學(xué)科專業(yè)的科學(xué)研究。授課教師要隨時關(guān)注遺傳學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展動向，將權(quán)威雜志中介紹這門學(xué)科研究的新概念、新發(fā)現(xiàn)、新思路和新方法的文獻綜述引入課堂。這些參考文獻學(xué)術(shù)水平高、內(nèi)容新、難度適中，開闊了學(xué)生的視野，對他們很有吸引力。教師只有通過科研,才能真正理解本學(xué)科教材的內(nèi)在聯(lián)系，把握住本學(xué)科的發(fā)展趨勢,及時吸納學(xué)科內(nèi)最新科研學(xué)術(shù)成果,適時地把學(xué)生引入本學(xué)科知識和科研的前沿,引導(dǎo)學(xué)生在科研實踐中增長才智、得到鍛煉，激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)造欲望，通過科研、實驗等手段培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力。
遺傳學(xué)的研究范文2
關(guān)鍵詞 行為遺傳學(xué)；數(shù)量遺傳學(xué)；分子遺傳學(xué)：基因：人格
分類號 B845
1 引言
人格是一個人獨特精神面貌的整體反映，是需要、動機、興趣、態(tài)度、價值觀、氣質(zhì)、性格、能力等多個方面的整合。它的形成和發(fā)展與遺傳因素息息相關(guān)。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對諸如此類的問題，行為遺傳學(xué)家們試圖為我們提供有效的解答，并由此形成了一個重要的研究領(lǐng)域，即人格行為遺傳學(xué)研究。
人格行為遺傳學(xué)研究就是運用行為遺傳學(xué)理論和方法來考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎(chǔ)問題。它強調(diào)遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個別差異的主要因素，但并不忽視環(huán)境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環(huán)境以及基因與環(huán)境動態(tài)交互作用的結(jié)果。早在19世紀(jì)中后期，英國心理學(xué)家高爾頓（Galton，F(xiàn).）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎(chǔ)。盡管他的研究因未將遺傳和環(huán)境區(qū)分開來而具有諸多局限，但它“為人類行為的變異范圍提供了檔案證明并且說明了行為變異存在遺傳基礎(chǔ)”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運用行為遺傳學(xué)方法研究人格差異的先驅(qū)性嘗試。高爾頓之后的20世紀(jì)，人格的行為遺傳學(xué)研究因行為主義主流范式的盛行而長期遭到“冷遇”。前者強調(diào)人格的遺傳性，而后者堅持環(huán)境論并認為人格由社會化的習(xí)慣決定，兩者的矛盾在這種勢力不均的情勢下曾一度不可調(diào)和。
但近幾十年來，行為主義的逐漸衰落和現(xiàn)代生物學(xué)特別是分子生物學(xué)的飛速發(fā)展分別為人格的行為遺傳學(xué)研究提供了巨大發(fā)展空間和發(fā)展動力，并使它由傳統(tǒng)的數(shù)量遺傳學(xué)取向發(fā)展到分子遺傳學(xué)取向。分子遺傳學(xué)取向是發(fā)端于20世紀(jì)初而到20世紀(jì)末才應(yīng)用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數(shù)量遺傳學(xué)取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發(fā)展著。可以說，人格遺傳學(xué)研究進入到分子遺傳學(xué)時代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價值的成果，積極推動了人格行為遺傳學(xué)研究的復(fù)興和發(fā)展。
2 數(shù)量遺傳學(xué)取向
人格的數(shù)量遺傳學(xué)（quantitative genetics）研究取向主張運用雙生子研究、收養(yǎng)研究等設(shè)計來估計群體中遺傳因素對人格表現(xiàn)型方差的貢獻率，旨在用數(shù)量化的手段從宏觀上估計某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應(yīng)引起的，并考察遺傳通過與環(huán)境交互作用或相關(guān)影響人格的方式以及這些效應(yīng)發(fā)生的具體情境。
2.1 人格遺傳率
數(shù)量遺傳學(xué)衡量人格遺傳性大小的核心指標(biāo)是遺傳率（heritability），即在某群體內(nèi)觀測到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導(dǎo)致的人格變異，V。代表觀測到的人格總變異）來表示，數(shù)值在0～1之間，越接近于0，說明變異越少源于遺傳；越接近于1，說明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計具有如下三個特點：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環(huán)境因子之間不存在相關(guān)或交互作用；第三，它會因測量方法和計算方法不同而有細微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。
2.2 數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計
為了把基因和環(huán)境對人格差異的貢獻分離開來，數(shù)量遺傳學(xué)家采用了家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究等多種研究設(shè)計。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學(xué)方法，但它不能將遺傳與共同環(huán)境的作用區(qū)分開來，因而不能得出準(zhǔn)確的遺傳率；雙生子研究是現(xiàn)代人格行為遺傳學(xué)研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環(huán)境假設(shè)和代表性也往往令人擔(dān)憂：收養(yǎng)研究作為一種強有力的自然實驗法，是“解開影響家族相似性的遺傳和環(huán)境源之結(jié)的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環(huán)境假設(shè)問題，提供了環(huán)境影響人格差異的最佳證據(jù)，但它也存在三個爭議，即代表性、生前環(huán)境影響和選擇性安置效應(yīng)（Plomin et al.，2008）。
鑒于以上三種方法各有其長處和不足，在過去的20多年中，數(shù)量遺傳學(xué)家已經(jīng)開始利用家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究的組合設(shè)計來研究人格。例如，研究分開撫養(yǎng)的同卵雙生子就把雙生子研究和收養(yǎng)研究各自的優(yōu)點進行了有效整合，并且分開撫養(yǎng)的同卵雙生子在某種人格特質(zhì)上的相關(guān)系數(shù)可以直接解釋為遺傳率的一個指標(biāo)（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現(xiàn)象增多而產(chǎn)生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養(yǎng)研究的優(yōu)勢，也是一種有趣和有效的組合研究設(shè)計。對多組比較的組合設(shè)計，甚至簡單的收養(yǎng)和雙生子研究，現(xiàn)代行為遺傳學(xué)通常采用模型擬合（model fitting）的方法進行統(tǒng)計分析，即建立一個反映各種遺傳和環(huán)境因素對某種人格特質(zhì)貢獻大小的結(jié)構(gòu)方程模型，并將其與觀測到的相關(guān)進行比較，從而估計出遺傳和環(huán)境的影響程度（郭永玉，2005）。
2.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)
數(shù)量遺傳學(xué)取向的人格研究者利用上述設(shè)計主要對人格特質(zhì)、人格障礙以及態(tài)度與偏好的遺傳性問題進行了考察。
2.3.1 人格特質(zhì)
數(shù)量遺傳學(xué)關(guān)于人格特質(zhì)的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責(zé)任心、神經(jīng)質(zhì)和經(jīng)驗開放性，其中研究最充分的要數(shù)外傾性和神經(jīng)質(zhì)。多數(shù)數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結(jié)果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項以雙生子為被試的研究表明，神經(jīng)質(zhì)和外傾性的遺傳率估計值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數(shù)量遺傳學(xué)對“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開始關(guān)注異常人群“大五”人格的遺傳性問題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經(jīng)質(zhì)維度存在顯著的遺傳正相關(guān)，而與宜人性和責(zé)任心維度存在顯著的遺傳負相關(guān)。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結(jié)果（40%～60%）。我們固然可以推測是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結(jié)論還需依賴未來數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)更加細致的綜合研究。
除“大五”人格外，研究者還對活動水平（activity level）和“精神病”人格特質(zhì)的個別差異進行了行為遺傳學(xué)分析。活動水平是氣質(zhì)的一個組成元素，其個別差異出現(xiàn)于生命早期，并隨著時間推移在兒童身上表現(xiàn)出穩(wěn)定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對300對雙生子的研究表明，活動水平存在40%的遺傳率。“精神病”人格特質(zhì)包括權(quán)術(shù)主義、鐵石心腸、沖動性不一致、無所畏懼、責(zé)備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對353名男性雙生子進行了研究，發(fā)現(xiàn)所有這些“精神病”人格特質(zhì)都表現(xiàn)出中等或高等的遺傳率。
數(shù)量遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同研究設(shè)計所得出的具體數(shù)值會有所不同，但一般的人格特質(zhì)都具有較高的遺傳率估計值（Krueger & Johnson，2008）。
2.3.2 人格障礙
數(shù)量遺傳學(xué)系統(tǒng)研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個人訪談法和問卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強迫型人格障礙是一種神經(jīng)精神病狀態(tài)，以思想、情感、觀念以及行為的反復(fù)為典型癥狀，它所包含的五個因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對稱/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機能障礙遺傳連續(xù)體的一部分，因為它們分別與精神分裂癥和強迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復(fù)無常、自我認同感紊亂、情緒沖動以及行為不穩(wěn)定等為主要表現(xiàn)的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對荷蘭、比利時和澳大利亞三個國家5000多名雙生子的數(shù)量遺傳學(xué)研究表明，加性遺傳效應(yīng)（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結(jié)果具有跨性別和跨國別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項10年的雙生子縱向研究發(fā)現(xiàn)，邊緣型人格障礙特質(zhì)在14～24歲的各個年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長而輕微上升的趨勢，而這些特質(zhì)的穩(wěn)定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環(huán)境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。
2.3.3 態(tài)度與偏好
穩(wěn)定的態(tài)度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現(xiàn)出廣泛的個體差異。數(shù)量遺傳學(xué)家對態(tài)度和偏好的遺傳性進行了饒有趣味的考察。綜觀多數(shù)研究可知，態(tài)度的核心特征傳統(tǒng)主義具有中等的遺傳率。例如，一項明尼蘇達的雙生子研究表明，傳統(tǒng)主義的遺傳率為63%；一項對654名收養(yǎng)和非收養(yǎng)兒童的縱向研究表明，遺傳對保守態(tài)度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時就已產(chǎn)生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態(tài)度和信仰都表現(xiàn)出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態(tài)度類型而異。例如，一項對400對雙生子的研究表明，對上帝的信仰、對宗教事務(wù)的參與以及對種族一體化的態(tài)度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）。基因似乎也影響職業(yè)興趣或偏好。一項用修訂版的杰克遜職業(yè)興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業(yè)興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業(yè)選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態(tài)度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態(tài)度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來的行為遺傳學(xué)研究能夠給出答案。
3 分子遺傳學(xué)取向
人格的分子遺傳學(xué)（molecular genetics）研究取向主張在DNA水平上用基因測定方法研究特定基因?qū)θ烁癖憩F(xiàn)型的影響效應(yīng)，旨在超越傳統(tǒng)人格數(shù)量遺傳學(xué)研究僅停留在統(tǒng)計學(xué)層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對人格產(chǎn)生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機制。
3.1 人格候選基因
已知人類基因具有數(shù)萬種之多，要想從中找出對人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)并不簡單地遵循孟德爾的單基因遺傳定律，而是同時受作用幅度不完全相同而又相互協(xié)同和相互作用的多個基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對所有基因都進行考察，更多的是考察候選基因與人格的關(guān)系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質(zhì)有關(guān)的基因，通常人們已了解其生物學(xué)功能和序列，它們可能是結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達的基因。研究者一般通過了解相關(guān)生理機制來確定人格的候選基因。例如，用于治療活動過度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動子和多巴胺轉(zhuǎn)運體這樣與多巴胺有關(guān)的基因便成為候選基因研究的目標(biāo)。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強假設(shè)，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標(biāo)記有關(guān)的基因與人格聯(lián)系起來的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。
3.2 研究策略
人格分子遺傳學(xué)研究者主要采用連鎖策略和關(guān)聯(lián)策略來尋找和鑒別對特定人格或行為特質(zhì)有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質(zhì)或障礙的家系為研究對象，對連續(xù)幾代人的DNA樣本進行分析，以確定是否有對該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無假定的候選基因，這種策略對定位單基因遺傳特質(zhì)的強效基因十分有效，但當(dāng)牽涉若干個作用較小的基因時它便不再那么有效。然而，大多數(shù)復(fù)雜的人格或行為特質(zhì)往往牽涉多個微效基因，于是另一種較新的關(guān)聯(lián)策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關(guān)聯(lián)策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個體比沒有該基因的個體在某種特定人格特質(zhì)上的得分是高還是低，來確定候選基因與人格或行為特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)情況，即一種可能的因果關(guān)系。關(guān)聯(lián)策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應(yīng)的特定基因，但系統(tǒng)性不夠強。
隨著人類基因組多態(tài)性研究以及SNP分型技術(shù)的發(fā)展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標(biāo)志性的分子遺傳學(xué)人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對人格表現(xiàn)型的全基因組連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)分析，先將人格表現(xiàn)型的相關(guān)位點定位于染色體某個區(qū)域，然后再進行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點。例如，一項用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區(qū)域存在顯著相關(guān)（zohar et al.，2003）。
3.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)
基因主要是通過大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來影響人格的，因而參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎賞依賴（reward-dependence）三種氣質(zhì)維度被假定分別與大腦調(diào)節(jié)不同類型刺激反應(yīng)的三種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)即多巴胺（dopamine）系統(tǒng)、5-羥色胺（serotonin）系統(tǒng)和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統(tǒng)相聯(lián)系。此類理論假設(shè)促使人格分子遺傳學(xué)研究者們主要從這三種神經(jīng)遞質(zhì)路徑考察了基因多態(tài)性與人格之間的關(guān)系。
3.3.1 多巴胺系統(tǒng)
多巴胺是腦部負責(zé)快樂和興奮的一種積極化學(xué)物質(zhì)，它的缺乏會促使個體積極尋求有效物質(zhì)或新異經(jīng)驗以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關(guān)注的DNA標(biāo)記是位于第11號染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個獨立研究小組同時在《自然遺傳學(xué)》上報告了DRD4基因的3號外顯子中的48-bp VNTR多態(tài)性與新穎性尋求之間存在正相關(guān)，標(biāo)志著人格分子遺傳學(xué)研究的初步登場（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領(lǐng)導(dǎo)的小組運用三維人格問卷（TPQ）對124名猶太健康志愿者進行了測量，發(fā)現(xiàn)長重復(fù)段DRD4等位基因?qū)π路f性尋求具有6%的解釋效應(yīng)，而未發(fā)現(xiàn)它與另外三個TPQ指標(biāo)（獎賞依賴、傷害回避和堅持性）有顯著關(guān)聯(lián)（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領(lǐng)導(dǎo)的小組運用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對315名美國成人和兄弟姐妹進行了預(yù)測測量，也發(fā)現(xiàn)擁有長重復(fù)段DRD4等位基因的個體比擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個體新穎性尋求水平顯著高，并且發(fā)現(xiàn)長重復(fù)段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責(zé)任心兩個維度顯著相關(guān)，而在其他三個維度即神經(jīng)質(zhì)、開放性和宜人性上未見此結(jié)果（Benjamin et al.，1996）。對于這兩種研究的結(jié)果可能的解釋是，擁有長重復(fù)段DRD4等位基因的個體對多巴胺的相對缺乏反應(yīng)敏感，需要尋求外界新異經(jīng)驗來增加多巴胺釋放，而擁有短重復(fù)段DRD4等位基因的個體傾向于對腦中已經(jīng)存在的多巴胺作出高度反應(yīng)，無需尋求新異經(jīng)驗便可使多巴胺含量達到適當(dāng)水平。
此后，一系列研究對DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)進行了重復(fù)驗證，但結(jié)果并不完全一致。兩項分別以德國人和日本人為被試的研究證實DRD4基因與新穎性尋求特質(zhì)之間的確存在顯著關(guān)聯(lián)（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對明尼蘇達137個雙生子家庭所做的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因與新穎性尋求測量指標(biāo)之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結(jié)果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復(fù)等位基因而非7次重復(fù)等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發(fā)現(xiàn)DRD4基因與其他人格候選基因存在聯(lián)合效應(yīng)。一項關(guān)于1歲新生兒對新異事物反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因（5-HTT）中的一種多態(tài)性存在聯(lián)合效應(yīng)（Lakatos et al.，2003）。之所以會出現(xiàn)如此多樣的研究結(jié)果，可能與樣本大小、被試特點（年齡、性別和種族文化等）、測量工具、研究設(shè)計等因素有關(guān)。例如，分組方法不同所得研究結(jié)果就會有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進一步研究證實。
除DRD4基因外，研究者還對多巴胺系統(tǒng)中的其他人格候選基因進行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉(zhuǎn)運體基因（DATl）等。一項用多種人格測驗所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態(tài)性與卡氏人格量表（KSP）測量的冷漠以及北歐大學(xué)人格量表（SSP）測量的自信缺乏之間存在關(guān)聯(lián)（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質(zhì)性格量表（TcI）對被試所做的一項研究表明，-141C插入/缺失多態(tài)性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態(tài)性與人格特質(zhì)之間可能并非存在直接強相關(guān)，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對人格產(chǎn)生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個由862名個體組成的樣本中發(fā)現(xiàn)DRD3基因與神經(jīng)質(zhì)和行為抑制存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)該樣本擴大到1465人時這種關(guān)聯(lián)未得到驗證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續(xù)性發(fā)展有關(guān)（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發(fā)現(xiàn)DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動癥（ADHD）存在關(guān)聯(lián)（Jorm et al.，2001，），有人用極端分數(shù)個體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明這種效應(yīng)只在女性被試身上有所顯現(xiàn)（van Gestel et al.，2002）。
3.3.2 5-羥色胺系統(tǒng)
5-羥色胺作為一種生物胺，對于人類的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動、幸福感等情緒情感具有重要調(diào)控作用。此系統(tǒng)中最經(jīng)常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因（5-HTT），該基因越長釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類人格特質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。5-HTT基因具有兩種多態(tài)性：5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號內(nèi)含子中的VNTR多態(tài)性，其中人格研究關(guān)注最多的是5-HTTLPR。
1996年的一項經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經(jīng)質(zhì)和傷害回避維度上的表現(xiàn)水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個或兩個短5-HTTLPR等位基因復(fù)本的個體在對恐怖刺激的反應(yīng)中表現(xiàn)出更強的杏仁核神經(jīng)元活動（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導(dǎo)致的杏仁核對情緒刺激的興奮性差異支持了該結(jié)論。不過，也有一些其他研究并未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結(jié)果。例如，使用極端得分個體做的一項研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現(xiàn)的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復(fù)性的缺乏很大程度上是由于樣本量過小以及所使用的量表不同而導(dǎo)致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發(fā)現(xiàn)，運用大五人格量表測量的神經(jīng)質(zhì)與5-HTTLPR有顯著關(guān)聯(lián)，而運用氣質(zhì)性格量表測量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關(guān)聯(lián)。2008年的另一份元分析也得出了類似結(jié)論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對4000多名被試進行的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與神經(jīng)質(zhì)或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識，沖動。易受傷害性）之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Terracciano etal.，2009）。近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長5-HTLPR等位基因的純合子個體通常更關(guān)注積極情感畫面，而選擇性地回避一同呈現(xiàn)的消極情感畫面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂觀。使用信息加工眼動跟蹤評估法進行的另一項研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺上更加偏愛積極場景而回避消極場景，長5-HTLPR等位基因的純合子個體更加無偏地看待情緒場景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長等位基因純合子個體對環(huán)境中的情緒信息更加敏感。對于5-HTLPR與人格特質(zhì)之間關(guān)系的這些看似不一致的結(jié)論，還有待進一步研究確證。此外，一項最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態(tài)性對傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。
除5-HTT基因外，研究者還對5-羥色胺系統(tǒng)中的另外兩個人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗了5-HT2A的1號外顯子中的一種單核苷酸多態(tài)性與傷害回避維度之間的關(guān)聯(lián)，但是沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對5-HT2A的5種單核苷酸多態(tài)性進行了考察，沒有發(fā)現(xiàn)它們與氣質(zhì)性格量表的任何維度存在關(guān)聯(lián)（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關(guān)系而言，研究者發(fā)現(xiàn)5-HT2C中的一個點突變與三維人格問卷的獎賞依賴維度和堅持性維度存在關(guān)聯(lián)，并且DRD4與5-HT2C對獎賞依賴存在顯著交互效應(yīng)（Ebstein et al.，1997）。然而，后來的一項重復(fù)性研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C對獎賞依賴不存在主效應(yīng)，但DRD4與5-HT2C對獎賞依賴確實存在顯著交互效應(yīng)（Kühn et al.，1999）。
3.3.3 去甲腎上腺素系統(tǒng)
在人格的分子遺傳學(xué)研究中，人們對去甲腎上腺素系統(tǒng)的關(guān)注遠不及對多巴胺系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)的關(guān)注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（NET）的一種外顯子限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）與氣質(zhì)性格量表中各維度之間的關(guān)系，但沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)存在（Samochowiec et al.，2001）。不過，另一項以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的T-182C基因多態(tài)性與氣質(zhì)性格量表的獎賞依賴維度存在顯著關(guān)聯(lián)（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態(tài)性與三維人格問卷各維度之間不存在任何關(guān)聯(lián)（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A的一種常見單核苷酸多態(tài)性與易怒性、敵對性和沖動性諸測量值之間的確存在某些關(guān)聯(lián)（comings et al.，2000）。關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)的諸候選基因與人格之間關(guān)系的研究，有待進一步加強。
4 總結(jié)與展望
行為遺傳學(xué)通過數(shù)量遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)兩條取徑對人格遺傳性問題進行了不同層次的詳細探索，取得了較為豐富的研究成果，推進了我們對人格遺傳程度和遺傳機制的深刻認識，也有利于促進人格研究的科學(xué)化。人格行為遺傳學(xué)研究的兩類取向各具優(yōu)勢和不足。數(shù)量遺傳學(xué)取向借助生態(tài)研究設(shè)計從宏觀上估計遺傳變異對人格差異的解釋程度，資料獲取經(jīng)濟簡單、技術(shù)要求低，并且結(jié)果解釋相對容易，但它無法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態(tài)性導(dǎo)致了人格差異以及具體作用過程如何（Parens，2004），對研究設(shè)計和被試取樣的依賴性較強，況且面對遺傳與環(huán)境實際存在相關(guān)或交互作用的不爭事實，遺傳率的解釋意義往往遭到質(zhì)疑（Lerner，2011）。分子遺傳學(xué)取向擺脫了數(shù)量遺傳學(xué)取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機制，但研究程序繁瑣復(fù)雜，對新興生物技術(shù)要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測性，迄今為止尚未產(chǎn)生符合最初預(yù)期的可重復(fù)的實質(zhì)性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類研究取向還存在諸多共同的問題：一是受測量手段限制，對被試自陳報告依賴性高，往往會造成某些人格特質(zhì)在防衛(wèi)或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設(shè)計和技術(shù)、被試取樣、人格和基因自身復(fù)雜性以及環(huán)境與基因的交互作用等原因，研究結(jié)果的可重復(fù)性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過去百余年消極心理學(xué)研究傳統(tǒng)的影響，所研究的對象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對健康人群積極人格品質(zhì)的遺傳研究；四是研究成果的現(xiàn)實利用率低，未能把研究所得成果及時有效地轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實效益。
鑒于人格行為遺傳學(xué)研究所存在的諸多問題，未來研究應(yīng)特別注意以下五個方面：
（1）強調(diào)兩種研究取向的有機結(jié)合，在數(shù)量遺傳設(shè)計中加入對特定基因型的直接測量。這兩種研究取向各有優(yōu)缺，可以相互彌補，況且分子遺傳學(xué)的許多工作需用傳統(tǒng)數(shù)量遺傳學(xué)設(shè)計綜合考慮環(huán)境與遺傳因素來完成。未來研究可以在數(shù)量遺傳設(shè)計中加入對特定基因型的直接測量，例如，可以先用數(shù)量遺傳學(xué)方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學(xué)方法從根本上細微探究影響人格的具體基因及其作用方式。
（2）注重多學(xué)科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學(xué)研究是一項綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學(xué)、心理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會學(xué)等多門學(xué)科，因此需要在更廣泛的視野下進行多學(xué)科的整合研究。人格的遺傳機制相當(dāng)復(fù)雜，靠單一研究工具（如自陳問卷）或研究范式很難獲得理想結(jié)果，今后應(yīng)在傳統(tǒng)研究范式的基礎(chǔ)上綜合采用腦成像、誘發(fā)電位、前脈沖抑制和計算機博弈模型等一些新的研究范式，從多個角度綜合考察和相互印證人格與基因的關(guān)系，從而彌補由自陳報告帶來的弊端，同時克服可重復(fù)性低的問題。
（3）擴大對健康人群積極人格品質(zhì)的研究。未來人格行為遺傳學(xué)研究不僅要研究病理人群的消極人格品質(zhì)，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質(zhì)，探究它們的遺傳性及分子作用機制，為積極人格品質(zhì)的培養(yǎng)提供遺傳學(xué)依據(jù)。
遺傳學(xué)的研究范文3
1 dna甲基化和組蛋白乙酰化
1.1 dna甲基化 dna甲基化是指在dna復(fù)制以后，在dna甲基化酶的作用下，將s-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到dna分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向dna分子的引入，改變了dna分子的構(gòu)象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的dna甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶；另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。
1.2 組蛋白乙酰化 染色質(zhì)的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和dna纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學(xué)修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態(tài)過程。
1.3 dna甲基化與組蛋白乙酰化的關(guān)系 由于組蛋白去乙酰化和dna甲基化一樣，可以導(dǎo)致基因沉默，學(xué)者們認為兩者之間存在串?dāng)_現(xiàn)象。
2 表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥
2.1 基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學(xué)修飾的機制下調(diào)，并與化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個基因是hmlh1，它編碼dna錯配修復(fù)酶。此外，由于表觀遺傳學(xué)修飾造成下調(diào)的基因，均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。
2.2 基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學(xué)修飾的改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào)，包括與細胞增殖和存活相關(guān)的基因。上調(diào)基因fancf編碼一種相對分子質(zhì)量為42000的蛋白質(zhì)，與腫瘤的易感性相關(guān)。2003年，taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，fancf基因發(fā)生dna去甲基化和重新表達。另一個上調(diào)基因synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣，由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的mdr-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。
3 表觀遺傳學(xué)修飾機制在腫瘤治療中的應(yīng)用
3.1 dna甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷（5-aza-dc）。較5-氮雜胞苷（5-aza-c）相比，5-aza-dc首先插入dna，細胞毒性比較低，并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中h3的第9位賴氨酸的甲基化。有關(guān)5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結(jié)果表明，它能夠恢復(fù)一些沉默基因的表達，并且可以恢復(fù)對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hmlh1基因。有關(guān)地西他濱（dac）治療的臨床試驗，研究結(jié)果顯示，結(jié)果顯示：dac是一種有效的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。
3.2 hdac抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機制，使用hdac抑制劑（hdaci）是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達的又一策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將hdaci分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸（vpa）屬短鏈脂肪酸類。pb是臨床前研究最深入的一種hdaci，在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤（21例）ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期，其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進一步在ⅰ、ⅱ期臨床試驗中確定。在vpa的臨床試驗中，kuendgen等在對不同類型血液系統(tǒng)腫瘤中使用vpa進行了ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸（saha）是氯肟酸類中研究較深入的一種hdaci。其研究表明，體內(nèi)使用安全劑量saha時，可有效抑制生物靶點，發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用dna甲基化抑制劑和hdaci會起到更明顯的協(xié)同作用。
3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療，發(fā)現(xiàn)此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，oki等將dac和伊馬替尼（imatinib）聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者，結(jié)果說明，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。kuendgen和pilatrino等對hdaci和化療藥物的給藥順序進行研究，結(jié)果顯示，在使用vpa達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與vpa引起的表觀遺傳學(xué)改變增加患者對藥物的敏感性有關(guān)。
4 展望
總的來說，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)修飾機制治療腫瘤具有良好的應(yīng)用前景，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來逆轉(zhuǎn)耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。
參 考 文 獻
遺傳學(xué)的研究范文4
表觀遺傳學(xué)（epigenetics)是與遺傳學(xué)（genetic)相對應(yīng)的概念，是對經(jīng)典遺傳學(xué)的有益補充；其認為在不改變基因序列的條件下，生物體從基因到基因表型之間存在一種調(diào)控，這種機制即“表觀遺傳學(xué)”的含義。盡管已被提出70余年,但直到近10余年，隨著科學(xué)家們對這種“獲得性遺傳”的進一步認識，才成為生命科學(xué)界最熱門的研究之一。因此,研究者們轉(zhuǎn)換思維，從表觀遺傳學(xué)角度對AD發(fā)病及治療進行了研究，發(fā)現(xiàn)了一系列表觀修飾的關(guān)鍵酶類，以及對這些酶類發(fā)揮影響的藥物，從而為AD藥物研發(fā)提供了新的思路和研究方向。本文擬就AD的表觀遺傳學(xué)治療研究綜述如下。
1阿爾茨海默病（AD)概況
阿爾茨海默病（AD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。它是最常見的癡呆類型，西方國家[中50%?70%的癡呆屬于AD。其病因及發(fā)病機制復(fù)雜，涵蓋了遺傳和環(huán)境的危險因素，涉及成千上萬個基因表達的改變，以及多種信號途徑的上調(diào)，如P淀粉樣肽W-amyloidpeptide,Ap)的沉積、Tau蛋白過度磷酸化、炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝、血管因素及細胞凋亡周期異常等。ad的典型病理改變包括突觸喪失、某些神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、神經(jīng)元內(nèi)異常物質(zhì)沉積以及選擇性腦神經(jīng)細胞死亡，使大腦受累區(qū)域廣泛萎縮，導(dǎo)致記憶力喪失伴行為改變和人格異常，嚴(yán)重者可影響工作及社會生活。受累區(qū)域常會出現(xiàn)A沉積、老年斑（senileplaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白過度磷酸化等。疾病逐漸進展惡化，甚至累及生命。遺憾的是目前尚缺乏延緩或阻礙疾病進展的治療手段。
在AD中，涉及神經(jīng)元退行性改變的基因達200余個,越來越多的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在沒有基因序列改變的情況下，某些機制也可以決定致病基因何時或怎樣表達，最終導(dǎo)致AD發(fā)病。因此，AD基因組并不能完全解釋發(fā)病機制[14]。已知編碼APP、PSEN1和PSEN2的基因僅可導(dǎo)致家族性早發(fā)型AD(early-onsetAD,EOAD);而大多數(shù)（約95%)AD均為晚發(fā)型AD(late-onsetAD,LOAD)或散發(fā)型。因此可以推斷，表觀遺傳現(xiàn)象或環(huán)境因素參與了LOAD的致病。這就部分解釋了為什么同一家族中有的家庭成員發(fā)病而另一些不發(fā)病；而且，在年輕的同卵雙胞胎中基因組無實質(zhì)上的差異，而在同一老年雙胞胎中其基因表觀遺傳學(xué)上存在顯著差異。
大量研究數(shù)據(jù)證實，基因-環(huán)境相互作用在AD的病理生理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用營養(yǎng)物質(zhì)、毒素、環(huán)境暴露及人的生活行為,都可以在不改變基因組序列的條件下使基因激活或沉默。目前已知的可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達的表觀遺傳學(xué)機制主要分兩大類：①基因選擇性轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：包括基因組DNA甲基化，多種組蛋白甲基化及乙酰化等修飾；②基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控：包括微小RNA(microRNA,miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA)等非編碼RNA的調(diào)節(jié)，以及沉默的核糖體RNA(ribosomalRNA,rRNA)基因。除此之外，染色體重塑、基因印記、X染色體失活也屬于表觀遺傳學(xué)范疇。
2表觀遺傳學(xué)
表觀遺傳學(xué)的涵義即在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型。基本機制即：通過多種基因修飾，影響基因轉(zhuǎn)錄和（或）表達，從而參與調(diào)控機體的生長、發(fā)育、衰老及病理過程。至此，表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)極大豐富了傳統(tǒng)遺傳學(xué)的內(nèi)容，使人們認識到遺傳信息可以有兩種形式：即DNA序列編碼的“遺傳密碼”和表觀遺傳學(xué)信息。它和DNA序列改變不同的是,許多表觀遺傳的基因轉(zhuǎn)錄和表達是可逆的，這就為許多疾病的治療開創(chuàng)了樂觀的前景。
2.1組蛋白修飾
組蛋白在DNA組裝中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，利用核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學(xué)信息。這些修飾主要包括組蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸殘基N-末端的SUMO化;其中組蛋白氨基末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是修飾的主要靶點,這些組蛋白翻譯后修飾(post-translationalmodifications,PTMs)對基因特異性表達的調(diào)控，是其表觀遺傳學(xué)的重要標(biāo)志。正常機體內(nèi)，組蛋白修飾保持著可逆的動態(tài)平衡。一般而言,組蛋白乙酰化是在組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)的催化下，從乙酰輔酶A上轉(zhuǎn)移乙酰基到組蛋白N-末端的賴氨酸殘基上；由于乙酰化中和了組蛋白的正電荷，使組蛋白末端和相關(guān)DNA帶負電荷磷酸基團之間的作用減弱，降低了組蛋白和DNA之間的親和力，這種染色質(zhì)構(gòu)象的放寬有助于轉(zhuǎn)錄因子向靶基因片段聚集并利于轉(zhuǎn)錄的進行。而去乙酰化則是組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs)將乙酰基從乙酰化組蛋白轉(zhuǎn)移到乙酰輔酶A上，形成了致密的染色質(zhì)狀態(tài)，從而使基因轉(zhuǎn)錄下降或沉默。
2.2DNA甲基化
DNA甲基化較組蛋白修飾更進一步，是表觀遺傳學(xué)的又一重要機制。DNA甲基化主要是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，將同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氫葉酸轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相鄰的胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位點。在人類基因組中，CpG以兩種形式存在：一種分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位點是甲基化的；另一種CpG呈密集分布于一定區(qū)域，稱之為“CpG島”（CpGislands),通常位于或接近基因啟動子區(qū)（promoterregions),在正常人體基因組中處于非甲基化狀態(tài)。CpG島中的胞嘧啶甲基化可以阻礙轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表達抑制,而低甲基化的基因可增強基因表達或過表達。
2.3非編碼RNA
表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及維持細胞周期的沉默rRNA基因的一部分。
miRNA是較短的雙鏈RNA分子，約有22個核苷酸，來源于機體自身基因即細胞核及細胞質(zhì)中較大的RNA前體，有自己的啟動子和調(diào)控元件。人類基因組中有約700?800個miRNA。這些小分子RNA在轉(zhuǎn)錄后通過綁定靶mRNA,從而抑制轉(zhuǎn)錄或誘導(dǎo)mRNA分裂降解。大多數(shù)miRNA具有高度保守性和組織特異性，可以調(diào)控機體中30%?50%的蛋白質(zhì)編碼基因。siRNA長短與miRNA相似，作用方式也有很多相同之處，區(qū)別在于siRNA可以體外合成,多由外源性導(dǎo)入或感染誘導(dǎo)產(chǎn)生。
重復(fù)rRNA基因的復(fù)制為真核生物核糖體提供了初始活性位點，在基因表達中是蛋白質(zhì)合成的熱點區(qū)。不同細胞類型可表現(xiàn)不同的活性rRNA比率,提示隨著細胞發(fā)育分化，rRNA基因拷貝數(shù)比例會發(fā)生改變。沉默rRNA的表觀遺傳學(xué)方式在這個過程中發(fā)揮了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了動態(tài)平衡。
2.4染色質(zhì)重塑、基因印記和X染色體失活
染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling)指基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和重組等過程中，核小置和結(jié)構(gòu)及其中的組蛋白發(fā)生變化，引起染色質(zhì)改變的過程；主要機制即致密的染色質(zhì)發(fā)生解壓縮，暴露基因轉(zhuǎn)錄啟動子區(qū)中的特定結(jié)合位點，使轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor,TF)更易與之結(jié)合。基因印記(geneticimprinting)指來自親本的等位基因在發(fā)育過程中產(chǎn)生特異性的加工修飾，導(dǎo)致子代體細胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達方式，即一個等位基因有表達活性，另一等位基因沉默。X染色體失活指雌性哺乳動物細胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象,即X染色體被包裝成異染色質(zhì)，進而因功能受抑制而沉默化，使雌性不會因為擁有兩個X染色體而產(chǎn)生兩倍的基因產(chǎn)物。
3AD的表觀遺傳學(xué)3.1組蛋白修飾
研究顯示，在AD中存在組蛋白的PTMs。組蛋白3(histone3,H3)磷酸化作為激活有絲分裂的關(guān)鍵步驟，可使AD海馬神經(jīng)元呈過磷酸化狀態(tài)。對APP/PS1突變小鼠和野生型小鼠進行條件恐懼訓(xùn)練,結(jié)果顯示前者乙酰化H4較野生小鼠組降低50%;之后對突變組進行HDAC抑制劑（histonedeacetylasesinhibitors,HDACIs)曲古抑菌素A的治療，顯示前者乙酰化H4水平出現(xiàn)了上升。在一項皮層神經(jīng)元培養(yǎng)模型研究中，APP過度表達則可導(dǎo)致H3和H4乙酰化降低，以及c-AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)水平下降;而CREB則是腦神經(jīng)元中激活記憶相關(guān)基因，形成長期記憶的關(guān)鍵蛋白。總之，盡管在AD患者、AD動物模型及AD培養(yǎng)模型中，都出現(xiàn)了組蛋白修飾,但這個過程是極其復(fù)雜的,特異性位點會因功能狀態(tài)不同而出現(xiàn)組蛋白乙酰化增加或減少。
3.2DNA甲基化
3.2.1相關(guān)基因的甲基化研究顯示，盡管很難判
斷AD中甲基化程度是升高還是下降，但12個甲基化的AD特異性基因表現(xiàn)出了顯著的“表觀偏移”；同時研究還發(fā)現(xiàn)，在DNMT1啟動子內(nèi)一些CpG位點也表現(xiàn)出年齡相關(guān)的表觀偏移。研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸、甲硫氨酸及Hcy代謝與DNA甲基化機制顯著關(guān)聯(lián)。例如，人類及動物模型葉酸缺乏將導(dǎo)致基因組整體低甲基化，而補充葉酸則可部分逆轉(zhuǎn)甲基化程度。Smith等研究發(fā)現(xiàn)，衰老及AD人群中都出現(xiàn)了葉酸缺乏和甲硫氨酸-Hcy周期的改變。另一研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（cerebro-spinalfluid,CSF)中葉酸顯著下降，同樣下降的還有CSF及腦組織中SAM。同時還觀察到AD患者腦組織中S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)及血漿中Hcy的升高，后者可抑制DNA甲基化。
目前已知的AD相關(guān)基因主要包括：p淀粉樣蛋白前體（APP)基因、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因、p-分泌酶（BACE)基因、sortilin相關(guān)受體基因(sortilin-relatedreceptor1gene,SORL1)以及白介素1a(IL-1a)和白介素6(IL-6)基因等。其中，APP基因、BACE基因或PS1基因均存在可調(diào)控的CpG甲基化位點。有研究顯示,一例AD尸檢的大腦皮層中APP基因發(fā)生了完全去甲基化，而正常樣本或匹克氏病（Pick’sdisease)患者樣本則沒有這種變化。實驗發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏所致的BACE和PS1基因表達增強，可通過補充SAM而恢復(fù)正常。同樣，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，給予APP過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠缺乏葉酸、B12及B6的飲食，可以使SAH升高并上調(diào)PS1和BACE的表達，以及促進A的沉積和出現(xiàn)認知障礙。在LOAD尸檢標(biāo)本中，研究者發(fā)現(xiàn)了著名的“年齡依賴的表觀遺傳學(xué)漂移”(age-dependentepigeneticdrift);對CpG島異常的表觀遺傳學(xué)控制,可能促成了LOAD的病理變化,因此，“表觀遺傳學(xué)漂移”可能是LOAD個體易感的重要機制。
3.2.2Tau蛋白相關(guān)的甲基化Tau蛋白是一種微管結(jié)合蛋白（microtubulebindingprotein,MAP),它能與神經(jīng)軸突內(nèi)的微管結(jié)合，具有誘導(dǎo)與促進微管形成，防止微管解聚、維持微管功能穩(wěn)定的功能。對記憶和正常大腦功能起重要作用。然而，在AD中,Tau蛋白不僅不再發(fā)揮正常功能，還會因異常磷酸化或糖基化等改變了Tau蛋白的構(gòu)象，使神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛破壞，形成以Tau蛋白為核心的NFT,最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損或神經(jīng)元丟失。
人體在正常條件下，Tau蛋白啟動子的AP2結(jié)合位點是非甲基化的，但SP1和GCF結(jié)合位點則被甲基化。而隨著年齡的增加，SP1作為一種轉(zhuǎn)錄激活位點甲基化程度升高,GCF作為啟動子抑制位點則逐漸去甲基化，因此總體而言Tau蛋白的基因表達是下調(diào)的。尤其在額葉及海馬區(qū)域，正常Tau蛋白也出現(xiàn)了年齡相關(guān)的下降。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一種針對磷酸化Tau蛋白的去磷酸化酶，PP2A催化亞基的甲基化可以激活該酶。研究顯示，在APP及PS1基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠中，PP2A的甲基化程度顯著下降，結(jié)果顯示Tau蛋白磷酸化增高。對培養(yǎng)的神經(jīng)元添加葉酸拮抗劑甲氨蝶呤，也可導(dǎo)致PP2A去甲基化，從而增加Tau蛋白的磷酸化程度。另外，還有研究顯示，Hcy可以使PP2A的甲基化程度及活性下降,而添加葉酸和B12則可以逆轉(zhuǎn)這個過程。總之，Tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素；而其中磷酸化相關(guān)酶類的甲基化程度,成為影響Tau蛋白磷酸化的重要因素。
3.2.3異常的細胞周期和神經(jīng)元凋亡研究證實,細胞周期異常和神經(jīng)元凋亡是AD神經(jīng)退行性變的常見機制。AD神經(jīng)元中細胞周期及凋亡途徑關(guān)鍵因子受DNA甲基化影響并發(fā)生上調(diào)。包括細胞周期素B2基因、caspase-1基因、caspase-3基因等。這些相關(guān)基因的低甲基化使細胞進入異常細胞周期。同樣,高Hcy可使培養(yǎng)神經(jīng)元凋亡，也間接證實了低甲基化導(dǎo)致異常細胞周期；而使用SAM還可起到拮抗細胞凋亡的效果。
3.3A與miRNA
研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以調(diào)節(jié)APP的表達、APP處理、A聚積以及BACE1的表達，從而導(dǎo)致A毒性改變或影響神經(jīng)再生。因而,miRNA失調(diào)可使APP表達及處理過程發(fā)生改變，最終引起神經(jīng)元存活率和神經(jīng)再生程度的改變。針對全球AD人群和正常老年人群的對比研究發(fā)現(xiàn)，特異性miRNA水平存在顯著差異。研究顯示，在AD中APP相關(guān)miRNA顯著下降，而APPmRNA水平則保持平穩(wěn)，提示miRNA影響APP表達是通過抑制轉(zhuǎn)錄而不是促進APPmRNA的裂解；同時，在AD皮層中miRNA-106b出現(xiàn)顯著下降。具體機制還有待進一步研究。
3.4AD與一碳代謝
葉酸代謝又稱為一碳代謝，需要SAM提供甲基。諸多研究表明,AD患者常存在血漿及CSF中Hcy升高（兩者濃度升高常呈正相關(guān))，血漿葉酸和B12水平下降，以及腦組織中SAM減少。早期暴露于缺乏葉酸及B族維生素飲食的動物，其AD相關(guān)基因在腦組織中發(fā)生了表觀遺傳學(xué)修飾。SAM作為甲基化過程最重要的甲基來源，其產(chǎn)生及循環(huán)依賴于甲硫氨酸循環(huán)的正常進行[11]。研究顯示,AD患者CSF中SAM出現(xiàn)顯著下降，口服SAM(1200mg,qd)4?8個月,可以使CSF中SAM濃度升高。同時，維生素B12缺乏可使SAM產(chǎn)生減少，從而影響甲基化。前瞻性隊列研究表明，高Hcy與AD高風(fēng)險顯著相關(guān)，而較高的葉酸攝入量可以降低老年人的AD風(fēng)險。葉酸缺乏導(dǎo)致的SAM缺乏以及Hcy升高，使甲基化水平下降；并且，Hcy影響SAM和SAH水平，后兩者可調(diào)節(jié)DNA甲基化活性以及蛋白翻譯后修飾。另外，研究還發(fā)現(xiàn)Hcy可通過抑制甲基化，降低PP2A甲基化程度，從而導(dǎo)致Tau蛋白過磷酸化、NFT及SP形成。因此，最關(guān)鍵機制即：葉酸/同型半胱氨酸代謝異常導(dǎo)致AD相關(guān)基因啟動子的表觀遺傳修飾（CpG區(qū)域甲基化狀態(tài)的改變)，使基因沉默（高甲基化）或過度表達（低甲基化)，最終發(fā)生AD。
4表觀遺傳學(xué)在AD診療中的應(yīng)用研究
近年來，隨著表觀遺傳學(xué)在AD研究中的不斷進步，研究者已逐漸將其應(yīng)用于AD的診斷及治療中，盡管多數(shù)還處于臨床前試驗階段，但表觀遺傳學(xué)應(yīng)用于AD臨床的前景是樂觀并值得期待的。
4.1表觀遺傳學(xué)診斷手段
利用亞硫酸氫鈉進行甲基化測序是檢測DNA甲基化的金標(biāo)準(zhǔn)。該方法利用鹽析法從血液中提取基因組DNA,經(jīng)過亞硫酸氫鹽處理后，變性DNA中胞嘧啶轉(zhuǎn)換為尿嘧啶，而5-mC則不發(fā)生轉(zhuǎn)換，因此在經(jīng)過PCR擴增和DNA測序后，胸腺嘧啶則代表非甲基化胞嘧啶，而5-mC(主要為CpG二核苷酸）仍為胞嘧啶。繼而由該方法延伸出多個DNA甲基化分析法，例如：甲基化特異性PCR(methylationspecificPCR,MSP)、結(jié)合亞硫酸氫鹽限制性分析（combinedbisulfiterestrictionanalysis,COBRA)以及甲基敏感性單核苷酸引物(methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension,MS-SNuPE)等。然而，由于目前對AD相關(guān)基因甲基化的研究還不完善，只能在臨床前研究中應(yīng)用甲基化測序，用于對比分析AD中基因甲基化的真實狀態(tài)。
實時基因成像（real-timegeneticimaging)技術(shù)是另一種判斷基因表觀遺傳修飾的手段；該技術(shù)避免了尸檢或動物研究，是一種新型的非侵入性的可視化基因調(diào)控檢測。磁共振波譜（MRspectroscopy,MRS)即是這樣一種特殊的磁共振成像，該技術(shù)可掃描到特定的蛋白，將來可使我們能夠?qū)崿F(xiàn)對基因表達變化的可視化實時檢測，理論上而言可以追蹤到DNA甲基化或組蛋白修飾的責(zé)任蛋白；因此，在一定程度上，將為AD的表觀遺傳學(xué)診斷和治療提供新的手段[39]。
此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase,FAAH)參與了AD的發(fā)病，同時還發(fā)現(xiàn)FAAH易于從外周血中檢出，并可作為一個新的潛在的AD生物標(biāo)志物（biomarker),繼而用于AD的預(yù)測或診斷。然而，由于一些AD相關(guān)蛋白或酶類在外周血中易降解，穩(wěn)定的miRNA檢測已成為反映疾病的重要手段。由于大多數(shù)AD患者外周血單核細胞中存在各種miRNA的表達上調(diào)（如miR-371、miR-517等),且與其在AD腦中高表達相對應(yīng)，提示通過測定血漿及血單核細胞的miRNA譜變化,可作為AD診斷和病情評估的重要方法。
4.2AD的表觀遺傳學(xué)治療
表觀遺傳學(xué)對研究AD的發(fā)病機制和病程轉(zhuǎn)歸,以及研發(fā)新的藥物等方面開拓了廣闊的空間。表觀遺傳學(xué)藥物進入體內(nèi)后，可充當(dāng)基因轉(zhuǎn)錄或表達的“開關(guān)”，通過不同的基因修飾及調(diào)控基因表觀修飾相關(guān)酶類的活性，繼而達到在未改變DNA序列的情況下影響基因表型。因此，正是表觀遺傳學(xué)改變的“可逆性”，使與之相關(guān)藥物的研發(fā)成為AD治療研究的新方向和重點。
4.2.1HDACIs近年來，科學(xué)家們研發(fā)了多種新的HDACIs。根據(jù)化學(xué)形態(tài)主要分為4類：①短鏈脂肪酸類：如丁酸鈉、苯丁酸鹽和丙戊酸（valproicacid,VPA);②異輕肟酸（hydroxamicacid)類：如曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)、辛二酰苯胺異輕肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA);③環(huán)氧酮類：如trapoxinA和trapoxinB;④苯甲酰胺類：如MS-275。這些HDACIs與鋅依賴性HDAC蛋白（zinc-dependentHDACprotein,I、II及IV類組蛋白亞型）相互作用；煙酰胺作為NAD+前體，可以抑制III類HDAC蛋白。其中，研究最廣泛的是丁酸鈉、苯丁酸鹽、VPA、TSA和SAHA。
目前FDA批準(zhǔn)上市的是SAHA,-種治療T細胞淋巴瘤的新型化合物，不僅可增加組蛋白乙酰化水平，同時還可提高認知。在神經(jīng)系統(tǒng)中，VPA具有抗驚厥和穩(wěn)定情緒的作用，因此這些作用可能與引起組蛋白乙酰化改變有關(guān)；VPA還可以通過抑制GSK-3#介導(dǎo)的y-分泌酶裂解APP,從而抑制Ap的產(chǎn)生，減少A斑塊，最終緩解AD模型鼠的認知功能障礙。Ricobaraza等研究顯示，4-苯基丁酸乙酯（PBA)可通過降低GSD-3#來降低AD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化，并可清除突觸間A沉積，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，從而恢復(fù)記憶并逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)障礙。而煙酰胺則可選擇性降低Tau蛋白磷酸化并增加乙酰化的a微管蛋白。Fischer等也研究發(fā)現(xiàn)，非特異性HDACIs如VPA、TSA、4-苯基丁酸鈉及伏立諾他等，都可以通過不同的表觀遺傳機制影響Ap沉積和Tau蛋白過磷酸化，并可改善學(xué)習(xí)和記憶力。另外,HDACi丙戊酸可以降低APP的表達，減輕大腦中的A肽斑塊負擔(dān)；研究還證實，HDACI治療還可誘導(dǎo)樹突發(fā)芽，增加突觸數(shù)量，以及恢復(fù)學(xué)習(xí)行為和形成長期記憶。Zhang等報道，口服HDACIMS-275可改善神經(jīng)炎癥和腦淀粉樣變，以及改善AD模型動物的行為能力。這些研究提示,HDACIs可通過調(diào)節(jié)HDAC蛋白活性和Tau蛋白磷酸化水平，從而用于AD的治療.
HDACIs可選擇性抑制HDACs,導(dǎo)致組蛋白乙酰化水平升高，恢復(fù)AD模型動物中組蛋白乙酰化水平及提高學(xué)習(xí)和記憶能力。例如：Guan等發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦內(nèi)HDAC2過表達時，小鼠海馬神經(jīng)元樹突棘密度降低、突觸形成減少、CA1區(qū)LTP形成障礙、空間記憶和工作記憶損傷；而使用HDACIs則能夠促進小鼠神經(jīng)元樹突棘和突觸的形成，改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶減退狀態(tài)。因此，HDAC2可能是HDACIs最適宜的治療靶點之一，可能使腦神經(jīng)元內(nèi)合成新的蛋白以改善或恢復(fù)AD患者記憶。除此之外,HDACIs對基因表達的調(diào)節(jié)具有特異效應(yīng),可以在上調(diào)靶基因表達的同時下調(diào)其他基因;這種基因特異性常通過轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控，后者可以識別特定啟動子和增強子序列，并賦予靶基因特異性（gene-specificeffects),使之對HDACIs具有敏感性[44],繼而逆轉(zhuǎn)表觀遺傳改變。同時，應(yīng)用HDACIs治療AD還應(yīng)當(dāng)考慮其是否可穿透血腦屏障，因此，最近的一項研究研發(fā)了一種可進入CNS(“CNS-penetrant”)的HDACIs(I類）EVP-0334,目前已進入I期臨床試驗用于AD治療。
眾所周知，AD大腦受累的主要區(qū)域為內(nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬及杏仁核等。研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比,AD患者皮質(zhì)中HDAC6蛋白水平升高了52%,而海馬中則升高了92%。HDAC6與Tau蛋白共同存在于核周，并發(fā)生相互作用；其中HDAC6具有獨立的微管蛋白脫乙酰基酶的活性。使用HDAC6抑制劑Tubacin治療或敲除HDAC6,并不能影響HDAC6與Tau蛋白的相互作用，但可以減少Tau蛋白磷酸化[55]。通過結(jié)合HDAC6,Tau蛋白可抑制脫乙酰酶活性,從而導(dǎo)致微管蛋白乙酰化增加；在Tau蛋白過表達的細胞中也可見這種增加；說明過量的Tau蛋白成為HDAC6的抑制劑，然而AD患者中正常Tau蛋白是減少的。文獻顯示，HDAC6的減少或丟失可改善聯(lián)想和空間記憶形成[56,57],以及阻斷A誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元線粒體運輸障礙。最近有研究人員還發(fā)現(xiàn),HDAC6無效突變（nullmutation)可以挽救神經(jīng)元中Tau蛋白誘導(dǎo)的微管缺陷。他們采用遺傳和藥理學(xué)方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙酰基酶活性，證實這種“挽救效應(yīng)”有可能是通過增進微管乙酰化所介導(dǎo)的。這些研究結(jié)果表明,HDAC6有可能是AD和相關(guān)Tau病的一種獨特的有潛力的藥物靶點,HDAC6抑制劑有望成為AD治療的新型藥物。
目前研究證實，HDACIs可用來治療神經(jīng)變性病、抑郁、焦慮情緒、認知功能障礙及神經(jīng)發(fā)育障礙,因此為AD的治療提供廣闊的前景。但現(xiàn)有的HDACIs存在生物利用度低、代謝快、低選擇性等缺點。因此,研究開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、副作用小、特異性及選擇性高的HDACI具有重要的臨床意義。
4.2.2飲食因素除此之外，飲食因素，例如葉酸、維生素B2、B6、B12、蛋氨酸、膽堿等都可以影響甲基供體SAM的形成，并影響DNMTs活性；同時，一些天然化合物，如異黃酮、黃酮、兒茶素、姜黃素、白藜蘆醇等，可以改變表觀遺傳學(xué)機制,影響染色質(zhì)修飾酶的活性，因此備受關(guān)注。
研究證實，傳統(tǒng)用于抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡及預(yù)防高脂血癥的姜黃素，也可用于治療AD：在體外實驗中，姜黃素可抑制A聚集沉積、A#誘導(dǎo)的炎癥、戶分泌酶及乙酰膽堿酯酶的活性；而體內(nèi)實驗則證實，口服姜黃素可抑制AD動物腦組織中Ap沉積、Ap寡聚化及Tau蛋白磷酸化，并改善行為及認知。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還可加速淀粉樣斑塊的分解，繼而改善AD的空間記憶障礙。據(jù)Bora-Tatar等[65]報道，在33種羧酸衍生物中，姜黃素是最有效的HDAC抑制劑，甚至比丙戊酸和丁酸鈉更強效；另有研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著降低HDAC1、3和8蛋白水平，并可提高乙酰化H4水平。同時，姜黃素還是潛在的HAT抑制劑，2004年Balasubramanyam等[66]發(fā)現(xiàn)，姜黃素是p300/CREB結(jié)合蛋白HAT活性特異性抑制劑，對維持一定的CREB水平起到關(guān)鍵作用。因此，姜黃素對HDAC和HAT均有調(diào)節(jié)作用；作為已知的抗氧化劑，姜黃素可能是通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而對乙酰化和去乙酰化具有雙重調(diào)節(jié)作用。
AD表觀遺傳學(xué)改變受環(huán)境、營養(yǎng)因素等諸多因素共同作用，因此自孕前保健開始,直至子代的一生，都保持機體內(nèi)外生存環(huán)境的良好，保證表觀遺傳學(xué)正常修飾及表達,在一定程度上可能會預(yù)防AD的發(fā)生。同時，由于目前糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等都是公認的AD高危因素，通過表觀遺傳學(xué)機制防治這些疾病，也是降低AD的發(fā)生風(fēng)險的重要手段。另外，提倡低熱量、低膽固醇和富含葉酸、B族維生素及姜黃素等的飲食，以及降低血漿Hcy值，可能對保護大腦神經(jīng)元，改善老年期認知，以及預(yù)防AD發(fā)生或逆轉(zhuǎn)AD的表觀遺傳改變，起到一定的積極作用。
4.2.3其他因素由于DNA甲基化是可逆的，該過程的相關(guān)酶類也可作為AD治療的研究靶點,例如DNMT抑制劑。然而，目前對DNMT抑制劑的研究多局限于腫瘤的治療，因此對于AD的治療作用還有待進一步研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)AD中與APP裂解機制相關(guān)的多個miRNA也發(fā)生了改變,因此針對miRNA的AD表觀遺傳治療成為重要研究方向。2006年，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所裴鋼院士研究組研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素受體被激活后，可以增強y-分泌酶的活性，進而能夠增加AD中Ap的產(chǎn)生。這項發(fā)現(xiàn)揭示了AD致病的新機制，提示腎上腺素受體有可能成為研發(fā)AD治療藥物的新靶點。
5展望
綜上所述，在AD中，表觀遺傳學(xué)機制對疾病發(fā)生發(fā)展起到了關(guān)鍵作用，尤其是散發(fā)性AD。表觀遺[8]傳學(xué)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄異常，引起關(guān)鍵蛋白或酶類異常，繼而發(fā)生一系列病理生理改變，是AD發(fā)病的主要原因。表觀遺傳學(xué)改變可以通過表觀遺傳藥物進行逆轉(zhuǎn)，因而這不僅為AD的治療開創(chuàng)了一片新天地，更引導(dǎo)醫(yī)藥行業(yè)進入了一個嶄新的領(lǐng)域。
然而,使用表觀遺傳學(xué)藥物治療疾病也面臨著一系列難題。對于目前可用的表觀遺傳學(xué)化合物如HDACIs及辣椒素等而言，主要的困難即缺乏針對不同腦區(qū)、不同神經(jīng)元亞型或特異基因的“選擇性”。
遺傳學(xué)的研究范文5
【關(guān)鍵詞】中醫(yī)名醫(yī)思想；傳承；現(xiàn)狀；發(fā)展；時代；結(jié)合
【中圖分類號】R4 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1671-8801（2014）04-0020-01
時至今日，名醫(yī)的定義與古代產(chǎn)生巨大的變化，其思想傳承模式，在不斷地探索與實踐中逐步完善。時代的烙印在當(dāng)今名醫(yī)――這一學(xué)術(shù)思想傳承的先鋒群體身上更加清晰。首先，時展造成名醫(yī)的成長之路產(chǎn)生變化，多元化培養(yǎng)使得復(fù)合型人才成為醫(yī)生的發(fā)展趨勢。過往“一生承一師”的模式在如今較為罕見，大多數(shù)名醫(yī)在自身臨床能力過硬的前提下，并重科研、教學(xué)、宣傳甚至行政管理工作，這也使得名醫(yī)學(xué)術(shù)思想傳承范圍更廣、人力物力保障體系更健全。此外，社會的需求對名醫(yī)的影響至關(guān)重要。不論是學(xué)界內(nèi)部學(xué)術(shù)成果得到政府認證、媒體推廣的學(xué)者，還是立足于臨床、療效上佳的大師，更多的情況是兩者結(jié)合，他們工作的成果勢必滿足社會需求，他們學(xué)術(shù)思想傳承的同時勢必對中醫(yī)學(xué)整體發(fā)展存在著積極地推進作用，方可稱為“名醫(yī)”。最后，名醫(yī)的內(nèi)核，學(xué)術(shù)思想傳承的靈魂，仍在于個人的不懈努力。不論時代如何變遷，擁有遠大志向、強大社會責(zé)任感、無私奉獻精神的醫(yī)生終將護佑一方，得到政府與社會的支持，學(xué)術(shù)思想得以傳承。
通過本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，名醫(yī)思想傳承仍是中醫(yī)學(xué)發(fā)展中亟需重視、討論、完善的工作。現(xiàn)狀主要以院校與師承兩種教育模式相結(jié)合，輔以文獻研究、名醫(yī)工作室等新興手段。多種傳承模式、方法優(yōu)勢互補、不斷優(yōu)化結(jié)合效果是目前業(yè)內(nèi)普遍推崇的發(fā)展方向。
我們發(fā)現(xiàn)，隨著高等中醫(yī)藥教育的興起、發(fā)展，有院校教育背景并以之為個人發(fā)展之重的醫(yī)生在我們的調(diào)研對象中比重很大。造成這一結(jié)果主要有兩個原因：一方面，調(diào)研對象多為城市醫(yī)院、門診部醫(yī)生，院校教育學(xué)位作為評價標(biāo)準(zhǔn)之一普及率高。另一方面，院校教育的統(tǒng)一化培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)代化科學(xué)理念、基礎(chǔ)性理論灌輸，大大增加了中醫(yī)思想傳承效率、范圍。這些特點與以實踐為優(yōu)勢傳統(tǒng)師承教育形成有力互補，滿足現(xiàn)代醫(yī)療體系對醫(yī)生的多樣化需求，奠定了院校教育作為中醫(yī)人才培養(yǎng)發(fā)展道路上一大創(chuàng)舉的地位。
西醫(yī)課程的引入是否對中醫(yī)思維模式產(chǎn)生沖擊，這一問題在訪談中被反復(fù)提及，我們認為，中醫(yī)的生命在于臨床，有效緩解患者疾苦是一切醫(yī)學(xué)思想傳承、發(fā)展的最高目標(biāo)。因此，博采眾長，西學(xué)中用，是名醫(yī)思想傳承堅持中醫(yī)本質(zhì)、順應(yīng)時代要求的發(fā)展方向。
師承教育隨著時代洗禮，與自古流流傳的小范圍、家傳模式已有巨大變遷：一方面，現(xiàn)代師承教育起始點有所變化，以研究生階段導(dǎo)師制度為主，輔以本科生利用課余時間隨師跟診。學(xué)生在院校教育中得到“廣度”的視野和基礎(chǔ)知識，后期跟師學(xué)習(xí)中對老師思想、經(jīng)驗進行“深度”挖掘、吸納，形成個性化特色，大大縮短中醫(yī)人才培養(yǎng)周期。另一方面，師承教育對臨床實踐技能的高強度培訓(xùn)，幫助學(xué)生滿足職業(yè)化規(guī)范要求，與院校教育優(yōu)勢互補；長時間的直觀體驗，更有利于老師經(jīng)驗、心得、思維模式等“隱性知識”有效傳承。
另外，對于“老師常有所保留，秘而不傳”“傳承效率偏低，成才速度慢”這些師承教育中仍需完善的問題，呈現(xiàn)出執(zhí)業(yè)年齡越短認同感越強的趨勢。據(jù)此分析，隨著時代前進，拜師學(xué)習(xí)的真諦收到功利因素影響，師承教育的效率、實用度正面臨更嚴(yán)峻的考驗。
值得一提的觀點是，極少數(shù)專家認為，現(xiàn)階段一線臨床醫(yī)院更像是一部高效運轉(zhuǎn)的大負荷機器，每位醫(yī)務(wù)工作者都應(yīng)被看作熟練掌握臨床技能的零件，分工明確，效率為重。不應(yīng)該把過多的精力投入拜師、跟診之中。
遺傳學(xué)的研究范文6
1散發(fā)性CSVD與VaD相關(guān)的遺傳學(xué)研究
流行病學(xué)研究證實，高血壓、糖尿病、高脂血癥、同型半胱氨酸血癥、C反應(yīng)蛋白增加、纖維蛋白原升高、吸煙、肥胖、呼吸睡眠暫停、長期慢性感染、卒中、反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性心臟病等是血管病變的危險因素，也是CSVD與VaD共同的危險因素?。對CSVD和VaD的危險因素進行遺傳學(xué)研究，進而對其進行有效干預(yù)和一級預(yù)防對避免卒中和VaD具有重要意義。
基金項目：國家自然科學(xué)基金（1160472)；廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目：（桂科攻1550054-5)；柳州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃：（201F010401)11脂質(zhì)代謝異常脂質(zhì)代謝異常是CSVD和VaD的共同危險因素。分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇從頭合成的調(diào)節(jié)劑--固醇轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1等位基因攜帶者患癡呆的風(fēng)險更高；在癡呆患者中，膽固醇"24S-羥化酶的水平有顯著改變M。而在CSVD中，高膽固醇水平對于腦小血管的影響顯而易見，其直接促成腦血管的脂質(zhì)透明變性,進而引起腦的小血管病變M。
另外一個與癡呆相關(guān)的基因是載脂蛋白E4(apolipopro-teinE4,apoE4)的等位基因，它與其他風(fēng)險因素協(xié)同作用直接影響CSVD。上海的一項調(diào)查研究證實，VaD患者apoE4出現(xiàn)的頻率顯著高于正常對照組6。另一項研究表明，apoE4的基因多態(tài)性與20%的VaD有關(guān)。一項關(guān)于中國人VaD與apoE4關(guān)聯(lián)性的薈萃分析表明，apoE4基因多態(tài)性與中國VaD患者的發(fā)病相關(guān),研究還指出apoE4的等位基因增加患VaD的風(fēng)險，而apoE的等位基因有防止VaD的作用。
基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs)的功能是重構(gòu)組織損傷和修復(fù)過程中的細胞外基質(zhì)。目前為止，此家族有名成員與VaD相關(guān)。與VaD相關(guān)的MMP4基因啟動子位于（1G/2G,-1607bp),由于鳥嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在（2G2G和1G2G),進而增強轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的活性[1647]。研究表明，與AD患者及正常對照組相比,VaD患者腦脊液中MMP~9的水平明顯升高,進一步分析發(fā)現(xiàn)，MMPs的三種啟動子位點合并基因型能增強VaD的易患性。
12血管血壓因素腦血管出血或梗死與患者的凝血功能息息相關(guān)，纖維蛋白原和凝血因子在其中扮演著重要角色。纖維蛋白原基因多態(tài)性基因型A與梗死風(fēng)險相關(guān)，隨著纖維蛋白原水平的升高，VaD的風(fēng)險明顯升高。研究表明，纖維蛋白原基因啟動子A等位基因?qū)⒃黾忧幌缎阅X梗死的風(fēng)險。在凝血因子MVal4Leu的多態(tài)性研究中，M的纈氨酸等位基因通過增加纖維蛋白的溶解阻力，增加血栓形成風(fēng)險。凝血因子V、凝血酶原、纖維蛋白原、纖溶酶激活物 以及其他蛋白抑制劑與非遺傳性小血管梗死和VaD的風(fēng)險相關(guān)62。白細胞介素6和細胞間黏附分子1基因的多態(tài)性與缺血性腦梗死顯著相關(guān)，其組合更增加了缺血性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險2。血管內(nèi)皮型一氣化氮合酶有增加不完全皮質(zhì)下梗死和VaD的風(fēng)險。關(guān)于血管內(nèi)皮型一氣化氮合酶基因型G94T和94TT的多態(tài)性研究表明，兩者與亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的C677TT多態(tài)性及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型協(xié)同關(guān)聯(lián),增加缺血性腦梗死的風(fēng)險，可與高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等進一步產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型與不完全皮質(zhì)下梗死及VaD的發(fā)病相關(guān),認為其是腦白質(zhì)病變的獨立危險因素，與腦白質(zhì)的改變以及認知功能衰退密切相關(guān)M。此外,MTHFR的C677TT基因型與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。但目前關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶D/D基因型與腦卒中及VaD的研究尚存在爭議,這可能是由種族差異或其他協(xié)同因素造成的,也可能是樣本量的問題。
1炎癥與氣化應(yīng)激因素同型半胱氨酸水平的升高可產(chǎn)生過多的活性氣并抑制一氣化氮合酶，進而造成血管功能障礙；同時同型半胱氨酸又促進脂蛋白a與纖維蛋白結(jié)合，產(chǎn)生自由基,促進低密度脂蛋白氣化，進一步導(dǎo)致卒中發(fā)作和VaD發(fā)生。
MTHFR是同型半胱氨酸代謝的主要酶類之一。MTHFRC677T的多態(tài)性與年輕患者的腦缺血相關(guān),其TT型基因與無癥狀腦梗死及腦白質(zhì)病變相關(guān)2。
血小板內(nèi)皮細胞黏附分子1是白細胞跨內(nèi)皮遷移的關(guān)鍵介質(zhì),其基因的多態(tài)性是冠狀動脈疾病與血清血小板內(nèi)皮細胞黏附分子1水平的共同風(fēng)險因素，其水平的升高增加了腦梗死的風(fēng)險,可能與VaD發(fā)病及再次加重相關(guān)。
谷胱甘肽-轉(zhuǎn)移酶1具有抗氣化應(yīng)激作用，其外顯子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的兩個錯義突變。研究表明，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶1Ala140Asp多態(tài)性降低了酶的活性，降低了抗氣化應(yīng)激的作用，增加了腦梗死和VaD的易患風(fēng)險。
14其他研究證實,新發(fā)現(xiàn)的17q25基因位點與缺血性卒中的白質(zhì)高信號相關(guān),特別是與rs994的多態(tài)性有關(guān)。同時此研究進一步說明，17q25單核苷酸的多態(tài)性與腔隙性腦梗死并無關(guān)聯(lián)。雖然17q25基因位點與白質(zhì)高信號有關(guān)，但并不是通過責(zé)任血管和小血管促進梗死發(fā)生，具體原因還未見相關(guān)報道。
最近的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究也未發(fā)現(xiàn)VaD與散發(fā)性CSVD間存在確定的遺傳關(guān)聯(lián)。研究表明，腫瘤壞死因子基因的啟動子（C-770T的T序列和TTGAT)表達的降低可增加女性患VaD的易患性。非受體酪氨酸激酶SYK基因的內(nèi)含子的rs290227多態(tài)性增加患VaD風(fēng)險。對血小板白細胞C激酶底物同源性結(jié)構(gòu)域B家族2成員的相關(guān)性研究也傾向于其對VaD有遺傳易患性。
2單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳學(xué)研究
單基因遺傳性CSVD主要有家族性淀粉樣腦血管病(familialcerebralamyloidangiopathy,FCAA)、伴有皮質(zhì)下梗死
和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoen-cephalopathy,CADASIL)、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebralautosomalrecessivearteri-opathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARA-
SIL)、伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管病、彌漫性軀體性血管角化瘤病等。
FCAA是一種因淀粉樣蛋白積聚在血管壁導(dǎo)致的卒中和VaD,其至少包括以下幾種類型：荷蘭型，是由第21號染色體APP695基因的61位密碼子發(fā)生了G-C的單一位點突變；冰島型，位于20p112的CC基因外顯子CTG突變?yōu)镃AG,并存在限制性內(nèi)切酶識別位點的缺失；此外還有Flemish突變、北極型突變、愛何華型突變等。散發(fā)性FCAA主要與載脂蛋白E基因、早老素基因、a抗糜蛋白酶基因、腦啡肽酶基因、Ap降解酶以及轉(zhuǎn)錄生長因子h等的基因突變有關(guān)。
CADASIL的致病基因是Notch基因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)190多種Notch基因多態(tài)性與CADASIL有關(guān)。Notch基因位于表皮生長因子受體的串聯(lián)重復(fù)區(qū)，其基因突變導(dǎo)致半胱氨酸殘基的增益和損失,影響血管平滑肌功能和血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，導(dǎo)致這些血管平滑肌細胞凋亡缺陷，影響微血管功能，繼發(fā)神經(jīng)元損傷。
CARASIL的主要癥狀與CADASIL相似,半數(shù)患者有卒中發(fā)作,而無卒中癥狀的患者主要表現(xiàn)為進行性腦功能損害，也可出現(xiàn)精神癥狀。研究表明，HTRA1基因突變與CARASIL
有關(guān)。
伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管疾病主要有種類型，其中遺傳性視網(wǎng)膜病未見有癡呆病例報道；伴視網(wǎng)膜■腎病^卒中的遺傳性內(nèi)皮細胞病雖有卒中癥狀,但也未見癡呆病例報道；大腦視網(wǎng)膜血管病有卒中和癡呆癥狀。三者的致病基因均定位于p211~p21,屬常染色體顯性遺傳。目前研究認為，伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管疾病致病基因位于p211~p21的DS157~DS564區(qū)域，具點尚未見報道。
彌漫性軀體性血管角化瘤病的臨床癥狀幾乎遍布全身各個臟器,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為卒中、感覺性神經(jīng)性耳聾以及VaD,其是一種性連鎖遺傳性疾病，是位于Xq22位點的a^半乳糖苷酶A基因突變,導(dǎo)致溶酶體X^半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB在全身各個系統(tǒng)的血管異常表達。彌漫性軀體性血管角化瘤病的基因突變主要是a^半乳糖苷酶A的單錯義突變、插入、重復(fù)和復(fù)合重整。
