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摘要：制備嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體。方法以霉酚酸為起始物料，以四氫呋喃為溶劑，在45℃紫外光照下反應(yīng)20h，得到Z-霉酚酸，然后與2-嗎啉乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體。結(jié)果制備得到純度為97.0%的嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體。結(jié)論本工藝能夠獲得高純度的嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體，為嗎替麥考酚酯的質(zhì)量研究提供雜質(zhì)對(duì)照品。

關(guān)鍵詞：嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體；制備工藝；免疫抑制劑

嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）是由瑞士羅氏（Roche）公司研發(fā)的一種新型的免疫抑制劑，于1995年首次在美國(guó)上市，在體內(nèi)水解后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸（mycophenolicacid，MPA，2）。嗎替麥考酚酯最初是作為一種抗菌藥物，20世紀(jì)80年代其抑制免疫的作用被發(fā)現(xiàn)，1995年，嗎替麥考酚酯獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植急性排異反應(yīng)。嗎替麥考酚酯能特異性地抑制淋巴細(xì)胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸（IMPDH）的活性，具有強(qiáng)大的抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用。目前廣泛應(yīng)用于腎臟、心臟、肝臟和胰腺等器官移植方面。可用于預(yù)防同種腎移植患者的排斥反應(yīng)及治療難治性排異反應(yīng)[1-3]。嗎替麥考酚酯制備的方法主要有兩種，專利US4753935[4]報(bào)道了由霉酚酸制備為酰氯，然后與2-嗎啉乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)得到嗎替麥考酚酯；專利US5247083[5]、WO2009003878[6]報(bào)道了由霉酚酸與2-嗎啉乙醇在有機(jī)溶劑中，經(jīng)過縮合反應(yīng)得到嗎替麥考酚酯。通過對(duì)比各國(guó)藥典對(duì)麥考酚酸酯有關(guān)物質(zhì)[7]的控制，其中英國(guó)藥典中雜質(zhì)C是嗎替麥考酚酯的異構(gòu)體雜質(zhì)（化合物1），化學(xué)名稱為2-（嗎啉-4-基）乙基（4Z）-6-（4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-4-甲基己-4-烯酸酯。研究表明，采用嗎替麥考酚酯直接進(jìn)行雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)制備化合物1，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，只有10%左右，反應(yīng)后處理煩瑣，不易得到高純度的雜質(zhì)對(duì)照品。本文擬對(duì)化合物1的制備方法進(jìn)行研究，以霉酚酸為起始物料，先對(duì)霉酚酸的雙鍵進(jìn)行異構(gòu)體化反應(yīng)得化合物3（Z-霉酚酸）[8-11]，然后再與2-嗎啉乙醇反應(yīng)成酯[12]得到目標(biāo)產(chǎn)物。具體合成路線見圖1。

1材料

質(zhì)譜（LCMS-IT-TOF，島津公司）；核磁共振儀（BurkerAVANCEⅢ600M，瑞士Burker公司）；電子分析天平（BalanceXPR106DUHQ，梅特勒公司）；液相色譜儀（2030plus，島津公司）；色譜柱（WelchXBC18，4.6mm×250mm，5μm，月旭公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（日本EYELA）；霉酚酸（純度：98.0%，重慶大新藥業(yè)股份有限公司）；2-嗎啉乙醇（純度：98.0%，阿拉丁試劑）。

2方法與結(jié)果

2.1Z-霉酚酸的制備

將霉酚酸（50g，0.156mol），四氫呋喃400mL，依次加入到反應(yīng)瓶中。置于紫外光照反應(yīng)箱中，升溫至45℃攪拌反應(yīng)20h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮四氫呋喃，剩余物加入無水乙醇200mL，進(jìn)行室溫打漿，過濾得到45g白色固體3（Z-霉酚酸），收率90%，液相色譜測(cè)得純度為97.8%（見圖2）[HPLC峰面積歸一化法：色譜柱WelchUltimateXB-C18（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：流動(dòng)相A為0.77g乙酸銨溶于600mL水中，用60g?L－1冰醋酸溶液將pH調(diào)節(jié)至4.86，用水稀釋至1000mL，流動(dòng)相B為乙腈；梯度洗脫（0～25min，71%A；25～44min，71%～21%A；44～45min，71%A）；檢測(cè)波長(zhǎng)250nm；柱溫45℃；流速1.0mL?min－1；化合物3的保留時(shí)間為23.887min，化合物2和化合物3的分離度為2.170，符合要求]。

2.2嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體的制備

將化合物3（45g，0.140mol），2-嗎啉乙醇（98.0%，19.7g，0.150mol），正丁醚270mL依次加入到反應(yīng)瓶中。加熱回流分水，反應(yīng)20h后，反應(yīng)完全，將反應(yīng)冷卻至室溫，分層后除去正丁醚層，剩余物加入二氯甲烷200mL，用氨水100mL（1.0%）洗滌，分層除去水層后得到二氯甲烷層，將有機(jī)相減壓濃縮，剩余物加乙酸乙酯120mL攪拌析晶，過濾得到白色固體49.9g，收率82%，液相色譜測(cè)得嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體的純度為97.0%（見圖3）[HPLC峰面積歸一化法：色譜柱中譜RD-C8（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相A為三乙胺水溶液（3.2mL三乙胺，加入1040mL水中，磷酸調(diào)pH5.8），流動(dòng)相B為乙腈，梯度洗脫（0～25min，65%A；25～45min，65%～20%A；45～46min，65%A）檢測(cè)波長(zhǎng)250nm；柱溫45℃；流速1.5mL?min－1；結(jié)果化合物1的保留時(shí)間為21.845min，嗎替麥考酚酯的保留時(shí)間為20.207min]。

2.3結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：類白色粉末，HR-EI-MS理論分子量434.2173[M＋H]＋，實(shí)測(cè)分子量434.2150[M＋H]＋。1H-NMR（600MHz，DMSO）δH：11.63（1H，S，H-6），9.38（1H，S，H-12），5.11（3H，m，H-11），4.46（2H，t，H-8），3.89（2H，m，H-10），3.85（2H，m，H-18），3.44（10H，m，H-19、H-20、H-21、H-22、H-23），3.12（2H，t，H-16），2.45（2H，t，H-15），2.08（3H，S，H-9），1.63（3H，S，H-14）；13C-NMR（150MHz，DMSO-d6）δC：172.33（C-17），170.09（C-7），162.52（C-4），152.64（C-6），145.89（C-2），133.21（C-13），124.20（C-12），122.30（C-5），116.00（C-1），107.03（C-3），68.60（C-8），63.08（C-21、22），60.73（C-11），58.19（C-18），54.37（C-19），51.33（C-20、23），31.93（C-10），26.56（C-16），22.74（C-15），22.19（C-14），11.06（C-9）。推測(cè)為2-（嗎啉-4-基）乙基（4Z）-6-（4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）-4-甲基己-4-烯酸酯。化合物3：類白色粉末，HR-EI-MS理論分子量321.1333[M＋H]＋，實(shí)測(cè)分子量321.1388[M＋H]＋。1H-NMR（600MHz，DMSO）δH：12.09（1H，S，H-17），9.36（1H，S，H-6），5.24（2H，S，H-8），5.09（1H，t，H-12），3.71（3H，S，H-9），3.31（2H，d，H-10），2.40（2H，t，H-15），2.32（2H，t，H-16），2.08（3H，S，H-11），1.62（3H.S，H-14）；13C-NMR（150MHz，DMSO-d6）δC：174.32（C-17），170.11（C-7），162.52（C-4），152.70（C-6），145.83（C-2），133.58（C-13），123.89（C-12），122.37（C-5），115.99（C-1），107.00（C-3），68.60（C-11），60.68（C-8），32.23（C-16），26.91（C-15），22.80（C-14），22.17（C-10），11.06（C-9）。推測(cè)其為Z-霉酚酸。

3結(jié)論

本工藝以霉酚酸為起始物料，用四氫呋喃為溶劑，在溫度45℃條件下進(jìn)行紫外光照反應(yīng)20h，后處理得到純度97.8%的Z-霉酚酸，然后與2-嗎啉乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體，純度為97.0%。Z-霉酚酸與嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體通過高分辨質(zhì)譜、碳譜、氫譜結(jié)構(gòu)確證。本方法能夠獲得高純度的嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體，為嗎替麥考酚酯的質(zhì)量研究提供雜質(zhì)對(duì)照品。

作者:鄧雪 徐美玲 郭鄰霞 翁明君 單位:重慶市急救醫(yī)療中心 重慶市急救醫(yī)療中心