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表觀遺傳學主要研究范文1

關鍵詞：表觀遺傳學；中醫藥；DNA甲基化；組蛋白修飾；miRNA調控；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.035

中圖分類號：R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）01-0134-03

Application of Epigenetics in TCM Research CHENG Xi-hua， RAO Chun-mei， YU Rong， REN Ting （Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China）

Abstract： Epigenetics change has been considered to be the most promising new strategy for disease control and prevention. TCM regulates gene expression through epigenetics， participating in pathological and physiological process including cell apoptosis， proliferation， differentiation， cell cycle regulation， immunity， inflammation， and metabolism. This article reviewed the application of DNA methylation， histone modification and the miRNA regulation in TCM research.

Key words： epigenetics； TCM； DNA methylation； histone modification； miRNA regulation； review

表觀遺傳學由Waddington CH[1]于1942年作為后生論和遺傳學的合詞而提出。1975年，Holliday R對表觀遺傳學進行了較為準確地描述，認為表觀遺傳學不僅在發育過程中，還在成體階段研究可遺傳的基因表達改變，這些信息可經有絲分裂、減數分裂在細胞和個體間世代傳遞[2]。2008年的冷泉港會議達成了關于表觀遺傳學的共識，即“染色體的改變所引起的穩定的可遺傳的表現型，而非DNA序列改變”[2]。表觀遺傳學研究內容主要包括兩類：一類為基因選擇性轉錄表達的調控，有DNA甲基化、基因印記、組蛋

白共價修飾和染色質重塑；另一類為基因轉錄后的調控，包括基因組中非編碼RNA、miRNA、反義RNA、內含子及核糖開關等。表觀遺傳學應用于中醫藥研究，則集中于DNA甲基化、組蛋白共價修飾和miRNA領域。茲將近年來的相關研究總結如下。

1 表觀遺傳學與中醫證候

表觀遺傳學是中醫證候多樣性的部分物質基礎。牟氏等[3]對糖尿病腎病人群不同體質類型、不同證候及其與轉化生長因子（TGF）-β1基因T869C多態性的內在關聯及其交互作用進行分析，發現糖尿病腎病的部分體質和TGF-β1基因T869C多態性有相關性。對糖尿病腎病患者的證候與TGF-β1基因T869C多態性進行二分類logistic回歸分析發現，無相關證候進入回歸模型。說明與證候的動態性和受后天環境因素影

響較大有關，因此認為表觀遺傳學在探究中醫證候實質中應具有重要地位[4]。劉氏等[5]研究了急性髓系白血病各證型患者ID4基因啟動子區甲基化陽性率，由低到高依次為氣陰兩虛證、瘀血痰結證和毒熱熾盛證，表明證型與表觀遺傳學變化存在一定聯系。曾氏等[6]發現，腎陽虛組血漿中免疫相關基因FHIT、MAP2K6基因CpG島甲基化水平高于健康組，WNT5B、FRAT2、CSNK1D基因CpG島甲基化水平低于健康組，說明以上基因啟動子區甲基化狀態與腎陽虛證相關。顏氏等[7]報道，hsa-miR-18a上調和hsa-miR-99b下調可能與陰虛火旺型口腔扁平苔蘚發生相關。

2 DNA甲基化

DNA的甲基化是基因組DNA的一種主要表觀遺傳修飾形式。在脊椎動物中，DNA啟動子區CpG島成簇狀存在，是DNA發生甲基化的主要位點，所以，研究DNA甲基化常與CpG島相關聯，目前對DNA啟動子區CpG島異常甲基化的研究是表觀遺傳學的一個熱點。血府逐瘀膠囊、四季三黃膠囊及其聯合應用均具有降低血清三酰甘油水平、穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用，其機制可能與提高血清中DNA甲基化水平和DNA甲基化轉移酶（DNMTs）水平有關[8]。納米脂質體槲皮素下調DNMTs1和組蛋白脫乙?；?表達，降低p16INK4α甲基化水平，通過表觀遺傳核因子κB（NF-κB）信號途徑而下調角質形成細胞增殖的NF-κB和白細胞介素（IL）-6炎癥因子的表達[9]。黃氏等[10]用不同濃度白藜蘆醇孵育體外培養的人胃癌SGC-7901細胞，結果白藜蘆醇能以劑量依賴性方式抑制SGC-7901細胞增殖，隨著濃度的增加，RASSF1A甲基化的水平逐漸減弱，非甲基化水平逐漸增多；同時，RASSF1A的mRNA和蛋白表達水平明顯上調。提示白藜蘆醇對甲基化水平的調節可能是其抗癌的重要因素。郭氏[11]研究表明，消痰散結方能有效抑制胃癌細胞系及裸鼠原位移植瘤生長，其機制與逆轉抑癌基因p16甲基化水平、增加p16 mRNA表達水平有關。林氏等[12]采用8.4%的益腎方劑和15.2%的健脾方劑處理生理性腎虛小鼠，顯示益腎健脾方劑能明顯提高生理性腎虛小鼠肝細胞DNA甲基化酶的活力，具有延緩衰老的作用，為從分子生物的角度探討中醫益腎健脾延緩衰老的機理提供了客觀依據。多數研究表明，中藥調節DNA甲基化，治法多屬于補腎填精、益氣健脾活血、化痰散結等方面[12]。

3 組蛋白修飾

組蛋白的去乙?；c基因的失活相關，乙?；D移酶主要是在組蛋白H3、H4的N端尾上的賴氨酸加上乙?；ヒ阴；竸t相反，不同位置的修飾均需要特定的酶來完成。乙酰化酶家族可作為輔激活因子調控轉錄，調節細胞周期，參與DNA損傷修復，還可作為DNA結合蛋白。去乙酰化酶家族則和染色體易位、轉錄調控、基因沉默、細胞周期、細胞分化和增殖及細胞凋亡相關[13]。白藜蘆醇及其衍生物能直接激活去乙?；窼IRT1，促使轉錄因子FOXO3a與過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）活化[14]。在小鼠動物模型中，白藜蘆醇誘導SIRT1活化，激活PGC-1α與蛋白激酶AMPK，減少類胰島素1增長因子表達與提高機體對胰島素的敏感性，通過增強線粒體氧化磷酸化和有氧代謝能力，增加機體的能量消耗，延長小鼠壽命。提示白藜蘆醇起著類似減少熱量飲食或節食的功效[15]。姜黃素處理新牛鼠心肌細胞后，姜黃素抑制GATA4、肌細胞增強因子2C和Nkx2.5表達，可能機制是這些基因啟動子區域組蛋白乙?；揎棤顟B降低導致染色質構型緊密，不利于轉錄因子及其他相關元件與啟動子的結合，從而抑制了基因的表達[16]。有研究者用文獻信息學方法，發現在眾多方藥中，補藥主要針對組蛋白修飾發揮功效[17]。

4 miRNA調控

miRNAs（MicroRNAs）是在真核生物中發現的一類內源性的具有調控功能的非編碼RNA，其大小長約20～25個核苷酸[18]。Ma YN等[19]對益髓生血顆粒一些純化的組分進行分析，發現大黃素能促進K562細胞內CD235a和CD71及α-、ε-和γ-珠蛋白的表達，并能通過下調miR-221和miR-222的表達水平調控紅細胞分化。說明地中海貧血相關miRNA的研究能從一個側面揭示中醫藥治療相關疾病的分子機制。白藜蘆醇具有抗癌活性，基因芯片分析非小細胞肺癌A549細胞，發現白藜蘆醇處理后71個miRNAs表達異常，其潛在靶基因分別參與細胞凋亡、細胞周期、細胞增殖和分化的調控[20]。白藜蘆醇也能上調免疫細胞如THP-1單核細胞miR-663的表達，通過miRNA起著抗炎的作用[21]。迄今為止，中醫藥調控miRNA及其相關基因多局限于姜黃素、白藜蘆醇、大豆異黃酮、丹參酮ⅡA、人參皂苷、延胡索總生物堿等中藥活性成分，而復方研究尚少。鑒于miRNA在中醫藥研究中的重要地位，其為中醫藥理論的發展提供了新的切入點[22]。

5 其他

盧氏等[23]認為，開展DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳學調控及其相應調控蛋白酶研究，對于深入闡述針灸“理、法、方、穴、術”的物質基礎具有積極意義。miRNA與靶基因之間的動態平衡關系與中醫的陰陽平衡思想不謀而合。以miRNA及其調控網絡為切入點，結合病證結合、方證對應的臨床研究模式，獲取相關證候及方劑起效前后的miRNA表達譜，進而尋找相關靶基因及其細胞分子網絡，將為闡明中醫治病求本的機制提供新的視角，對中醫理論的發展具有重要意義[24]。

6 展望

表觀遺傳學的改變已被認為是最有前途的疾病防治新戰略。中醫藥通過表觀遺傳學調控基因表達，參與細胞凋亡、增殖、分化、細胞周期調控、免疫、炎癥及代謝等病理生理過程。但中醫藥調控表觀遺傳學的研究尚處于初期和不完善階段。目前研究主要集中在腫瘤領域，且多為甲基/去甲基化酶、乙酰/去乙?；副磉_差異，基因的啟動子甲基化、乙酰化調控，miRNA表達差異等方面，研究深度和系統性待提高。

表觀遺傳學DNA序列不變而功能可變與中醫“同病異治”“異病同治”有很強的結合點。同一疾病的發生可能與不同甲基化或乙酰化調控相關，而不同疾病的發生可能受同一甲基化或乙?；{控。另外，中醫整體觀念強調自然環境對機體的不可分割性與表觀遺傳受環境影響、陰陽相互轉化與表觀遺傳抗逆性均有高度一致性。

表觀遺傳學具有可遺傳、可逆性的特點，可通過相互作用，多途徑、多層次影響和調控遺傳基因的功能和特性。該特點與中醫藥治療疾病的整體性、綜合性、多靶點性等具有很大相似性。表觀遺傳學方法的出現，將為中藥有效性的研究提供新方法，進一步豐富中醫藥理論，促進中西醫結合理論的發展。

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表觀遺傳學主要研究范文2

澳大利亞阿德萊德大學的科學家，從育空凍土層中的野牛骨骼標本中提取出了3萬年前美洲野牛的DNA樣本。研究結果顯示，那時野牛的表觀遺傳學特征在兩代內即可發生變化，說明產生可遺傳變異所需的時間比傳統進化過程所需時間要短得多。這樣，北美野牛在短期內快速適應氣候變化的難題就迎刃而解了。

什么叫表觀遺傳學特征呢？長期以來人們相信，DNA攜帶著基因并世代相傳，保持了物種的穩定；而基因突變（即DNA分子鏈上堿基對的組成或排列順序的改變），則是新性狀乃至新物種產生的物質基礎。按照這一觀點，生物后天獲得的性狀是不能遺傳給下一代的，也就是說，法國博物學家拉馬克在100多年前提出的生物性狀“用進廢退”的假說是不成立的。

近年來分子生物學的新發現，在一定程度上顛覆了這種成見。人們發現，生物所顯現的新性狀、新能力并不一定是基因突變造成的，而在很多情況下是由于基因被“修飾”了，即表觀遺傳學特征發生了變化。例如，科學家們發現了一種甲基（-CH3），它們可以跟DNA上的堿基結合，就像給DNA掛上了首飾。這種神奇的“首飾”就像一個開關，掛上它，基因就關閉了，摘掉它，基因又能重新表達。至于基因是關閉還是表達，則取決于生物個體是否努力適應新的環境壓力。也就是說，對于生物的某種能力來說，用則進化，不用則退化――拉馬克的假說在某種意義上已經復活了。

表觀遺傳學研究雖然歷史不長，其中尚有諸多關鍵問題亟待解決，但它所揭示的現象卻足以令人深思。它說明，生命的精妙與復雜遠超人類的想象，認識生命的道路任重而道遠。

在對育空地區野?；M行研究時，由于野牛的基因序列不會發生變化，標準的基因分析無法測得表觀遺傳學變化，所以科學家是將研究結果與現代牛以及30年前發掘于新西蘭的一具干尸化母牛的基因序列進行對比，從而了解育空野牛的表觀遺傳學特征變化的?？茖W家們認為，這項研究證明了表觀遺傳學特征的改變能驅動生物進化。

表觀遺傳學主要研究范文3

基因組印記

基因組印記是一種不遵循傳統孟德爾遺傳規律的表觀遺傳現象。這是由于來源于某一親本的等位基因或其所在的染色體發生了表觀遺傳修飾，導致不同親本來源的兩個等位基因在子代細胞中表達不同。受印記機制調控而差異表達的基因稱之為印記基因（imprintedgene）。目前在植物、昆蟲和哺乳動物中均發現了基因組印記現象，而在鳥類、魚類、爬行類和兩棲類動物普遍認為不存在印記現象。1991年Bartolomei等采用基因敲除技術在小鼠中首次確認了類胰島素生長因子2型受體和非編碼RNAH19基因兩個母源印記基因及一個類胰島素生長因子2型父源印記基因。2007年，杜克大學的研究人員用機器學習的人工智能形式發現了156個新的印記基因，并以此為基礎創造了第一張人類基因組印記基因圖譜。

X染色體失活

X染色體失活是指雌性哺乳類細胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現象，X染色體會被包裝成異染色質，進而因功能受抑制而沉默化，這種現象也稱為X染色體的劑量補償（dosagecompensation）。X染色體失活的起始和選擇發生在胚胎發育的早期，這個過程被X染色體失活中心（X-inactivationcenter，XIC）所控制，是一種反義轉錄的調控模式。這個失活中心存在著X染色體失活的特異性轉錄基因，當失活命令下達時，這個基因產生1個17kb不翻譯的RNA與X染色體結合，介導DNA甲基化和組蛋白修飾，引發并維持X染色體的失活。X染色體失活中心還有“記數”功能，即保持每個二倍體中僅有1條X染色體有活性，其余全部失活。X染色體的失活狀態需要表觀遺傳修飾來維持，可以通過有絲或減數分裂遺傳給后代。

非編碼RNA

非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白質的功能性RNA分子，其中包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA、microRNA等多種已知功能的RNA以及未知功能的RNA。按照它們的大小可分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA，前者在基因簇以至于整個染色體水平發揮順式調節作用，后者在基因組水平調控基因表達并介導mRNA的降解，誘導染色質結構改變，決定細胞的分化命運，還對外源的核酸序列有降解作用以保護本身的基因組。microRNA是一類內源產生的長度約為22個核苷酸的非編碼小RNA分子，廣泛存在于真核生物甚至病毒中，通過調節編碼蛋白的基因的表達或翻譯來發揮調控作用。microRNA的功能十分廣泛并且滲入到了生理病理學的各種調控途徑中，包括發育周期、細胞增殖和分化、細胞凋亡、新陳代謝、神經調控、腫瘤發生以及病毒和宿主的相互作用等。在法醫學應用中，由于降解后的片段長度過小，不能進行有效的PCR擴增，然而microRNA就能滿足降解檢材的PCR擴增，開始成為關注的熱點。

表觀遺傳學在法醫學中的應用

1表觀遺傳學與親權鑒定

自1985年英國遺傳學家AlecJeffreys教授首次報道DNA指紋圖技術應用于法醫DNA分析以來，DNA分析技術已經在多起重大的刑事犯罪偵破和民事訴訟中發揮重要的作用。目前主要是以熒光標記STR與SNP等傳統遺傳標記進行個體識別和親權鑒定。但在法醫學親子鑒定中，尤其是子代為雜合子或者父（母）和子代為相同的雜合子的單親鑒定中，親代的必需等位基因可能無法確定，使基因座的鑒別能力下降。但通過使用親緣特異性甲基化遺傳標記可以直接判定等位基因的親源，從而確定親代的必需等位基因。Zhao等應用甲基化特異性PCR對被甲基化標記的母系SNP位點rs220028進行檢測證明了這一觀點。另外，Poon等報道，采用DNA甲基化標記可有效識別孕婦外周血中的胎兒DNA，這也為產前的親權鑒定提供了一種非侵入性的檢測方法。

2表觀遺傳學與年齡推斷鑒定

個體年齡推斷一直是法醫學研究的重要內容。目前實際工作中，個體年齡推斷主要依據人類學方法，通過測量與年齡相關的骨骼、牙齒標志等，根據相關模型進行推算。近年來，許多研究者發現表觀遺傳學為個體年齡推斷的研究提供了一種新的思路。DNA甲基化隨年齡變化的特點為利用甲基化標記進行年齡推斷提供了可能。陳培利等利用人胚肺二倍體成纖維細胞（humanembryoniclungdiploidfibroblast，2BS）進行體外培養，發現其p16基因啟動子區及外顯子Ⅰ處的DNA甲基化水平隨個體細胞代齡的增加而降低。Tra等用限制性標記基因組掃描（restrictionlandmarkgenomescanning，RLGS）技術對T淋巴細胞2000個基因座的甲基化年齡變化情況進行了調查，發現29個基因座有變化，其中23個增加，6個降低。由于甲基化標記數目眾多，從中可以篩選出一組適合于法醫學應用的、年齡變化有規律的座位，應用于微量檢材的年齡推斷。尹慧等用高效液相色譜（HPLC）法對94個健康個體DNA甲基化水平的檢測發現，5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）含量隨年齡增加而降低，50歲以上與50歲以下年齡組5mC含量差異具有統計學意義。2010年，Teschendorff等通過對261個絕經后婦女全血樣本約14000個基因啟動子區超過27000個CpG的甲基化狀態進行分析，證實干細胞多梳蛋白家族（polycombgroup，PcG）靶基因比非靶基因更容易隨年齡發生甲基化，并且變化不依賴于組織類型、疾病狀態和甲基化水平。

Bocklandt等通過分析唾液中的DNA甲基化標記，可以預測一個樣本組成員的年齡，結果與實際年齡相差大約在5歲范圍內。這項技術如果被確證，可能會成為法醫取證方面很有用的一種工具。同時，它還表明了一種可能性：DNA甲基化修飾或許可以提供一種比計算生日更具醫學相關性的年齡測定方法。

2010年，NorenHooten等在外周血單核細胞中的800個microRNA標記中篩選出9個與年齡相關的基因，但發現其中5個與疾病有關，該研究表明microRNA可以作為推斷年齡以及和年齡相關疾病的診斷指標。

2011年，國內Jin等首次報道了通過體細胞發揮功能的組蛋白修飾基因對衰老這一重要生物學過程的調控作用。這項研究通過生物化學、分子生物學、遺傳學和系統生物學相結合的方法，發現組蛋白H3K27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX對衰老發揮了重要的調控作用。在秀麗線蟲中，該基因的雜合突變體及野生型的RNAi敲降后都能極大地延長線蟲壽命，使其抗逆性也大大加強。遺傳學分析發現其功能依賴于胰島素樣信號通路。這種通過重新建立組蛋白修飾模式的方式，揭示了細胞的重編程在抑制衰老過程中的重要作用，并提示其作用機制在哺乳動物細胞中同樣存在。

3表觀遺傳學與雙生子的鑒別

同卵雙生子（monozygotictwins，MZ）是由一個受精卵經過卵裂產生兩個單獨的細胞，并發育為完全獨立的個體，因此同卵雙生兩個個體的遺傳背景完全相同，享有共同的DNA序列。在法醫DNA分析領域，現有的DNA分析手段尚不能有效鑒別同卵雙生個體。

但是近年來，眾多研究都已證實，同卵雙生子的表觀遺傳學水平存在一定的差異。Fraga等對西班牙的40對同卵雙生子個體進行研究，發現他們在DNA甲基化、X染色體失活、組蛋白位點特異性乙?；洗嬖诓町?，并且這種差異會隨年齡增長而增加。Kaminsky等對114對同卵雙生子個體的DNA甲基化的研究顯示，血白細胞、口腔黏膜上皮細胞和腸道組織中的甲基化狀態均存在差異。

此外，Ollikainen等對新生兒不同組織相關的4個差異甲基化區域的甲基化狀態進行了研究，發現甲基化水平存在顯著差異。從上述研究成果中可以看出，研究人員已經把目光投入到了法醫DNA分析的全新領域，尤其是DNA甲基化在同卵雙生子中的研究。這些都為采用DNA甲基化這一表觀遺傳學標記進行同卵雙生子個體甄別的可能性提供了強有力的理論支撐。

4表觀遺傳學與組織來源鑒定

在常見的法醫學案件中，有時需要對生物檢材的組織來源進行鑒定。傳統的形態和生化方法信息含量少，容易受各種條件的影響，因此常常受到限制。隨著分子生物技術的發展，以表觀遺傳學為基礎的組織鑒定方法存在明顯優勢，越來越為人們所關注。

例如，富含CpG的Alu重復序列，在體細胞中是甲基化的，在生殖細胞中卻是低甲基化的，有一個在進化上比較年輕的Alu亞族在中幾乎是完全沒有甲基化的。通過對這一Alu亞族甲基化的分析，就可以判斷檢材是否含有。范光耀應用聯合亞硫酸氫鹽的限制酶法，調查、常見體液、分泌液和組織的DEAD盒多肽4［DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）boxpolypeptide4，DDX4）］基因啟動子甲基化水平，發現中的甲基化水平顯著高于非組織。因此，選擇一個合適的界值，可以根據DDX4甲基化水平有效地鑒別（斑）的種屬來源。

Hanson等運用RT-PCR技術，根據microRNA的細胞組織特異性對血液、、唾液、陰道分泌液和經血進行來源鑒別，并通過與21種人體組織比對驗證了各種斑痕microRNA表達的特異性，用于檢測RNA的模板量最低可達50pg。Zubakov等運用微陣列和Taqman定量PCR技術確證了一些能運用于法醫學實踐識別血痕和精斑的穩定的microRNA標記。該項研究不僅將靈敏度提高到相當于單細胞水平的0.1pgRNA模板量，而且在新鮮與陳舊樣本的比對中發現其microRNA分子絕對含量未發生明顯變化。

5其他

近年來，隨著學者們對RNA在法庭科學領域的研究逐漸廣泛和深入，發現microRNA在法醫學領域的應用價值也日益重要。2007年王芬等發現有6個microRNA分子在H2O2誘導PC12細胞凋亡后表達顯著下調，這一結果為法醫病理學者研究腦缺血再灌注損傷中神經細胞凋亡的機制提供了理論依據。2010年李文燦等在研究大鼠心肌組織microRNA降解與死亡時間的相關性時發現，其含量在機體死后120h內保持相對穩定的水平，可作為內參指標反映其他生物指標的變化水平。

隨著分子生物學技術的飛速發展，法醫工作者又面臨一項新的挑戰，即如何在日常的親緣鑒定和個體識別工作中有效甄別偽造DNA。用于偽造DNA常使用PCR擴增的方法，因此使用親緣特異性甲基化遺傳標記，可以在進行親子鑒定和個體識別的同時，檢測樣本的甲基化狀態，從而鑒別樣本是否為人工偽造DNA。因此DNA甲基化遺傳標記在鑒定DNA是否人工偽造中發揮著重要的作用。

表觀遺傳學主要研究范文4

新的醫學理論提示：有影響

眾所周知，胚胎是精卵結合的產物，為胚胎提供了50%的遺傳物質。質量的好壞不僅決定了男女雙方是否可以順利受孕，對受孕后胚胎的質量，甚至子代的健康狀態也產生重要影響。能否受孕屬于的早期效應，而受孕后對胚胎質量乃至子代健康狀態的影響屬于的晚期效應?，F代醫學的 “健康與疾病發育起源”理論學說指出：除了遺傳和環境因素，如果生命在發育過程的早期（包括胎兒和嬰幼兒時期）經歷不利因素（子宮胎盤功能不良、營養不良等），將會增加其成年后患肥胖、糖尿病、心血管疾病、[瘤等慢性疾病的風險，這種影響甚至會持續好幾代人。該理論現在已擴展到配子時期，即孕前或卵子的狀態也會對子代產生上述影響。

目前認為，其機制主要與表觀遺傳有關。所謂的表觀遺傳，是指攜帶遺傳信息的基因序列并沒有發生改變，但是基因的活性卻發生了變化。在人的基因中，有一部分是有害基因，有的導致腫瘤、有的導致糖尿病、有的導致肥胖等，但這類基因只要處于靜止、不活動的狀態，不會給健康帶來不良影響；只有當這類基因被激活、處于活動狀態時，才會導致相關疾病的發生。表觀遺傳研究的正是可以對基因的活性進行調控的一種遺傳方式。 簡而言之，有沒有致病基因不關鍵（誰都有），關鍵是致病基因處于什么狀態（活動還是靜止）。致病基因處于活動狀態，意味著疾病易于發生。

男方健康如何影響子代健康

身體健康狀態對濃度、活力、形態等都有明顯影響。當健康狀態不佳，如疲勞、困倦，或有慢性疾病時，反映質量的指標，如活力、正常形態百分比、DNA完好程度等往往出現明顯異常。臨床上經常遇到這種情況：做檢查時，如果前幾天有熬夜、加班等情況，檢查結果往往不正常；而經過充分休息，身體恢復后再次檢查，指標可以恢復正常。此外，歐洲大樣本的回顧性研究分析表明，質量的好壞與男性壽命相關，即質量越好的男性，越長壽，而質量越差，則意味著壽命減少。換言之，男性的質量是身體健康狀態的晴雨表。在身體處于疲勞狀態下，不僅不容易受孕，不健康受孕的概率也會增加，不利于優生。

再看一下質量與子代健康的關系。一方面，質量差的時候， DNA有損傷的比例會增加，而DNA損傷的受孕后，除會導致胎發育停滯、自然流產概率增加外，還與胎兒畸形以及出生后多種疾病，如兒童期腫瘤、骨骼疾病、精神疾病等有關。此外，根據“健康與疾病發育起源”理論，受孕前的（或卵子）具有預知適應反應能力，并可將相關信息遺傳給下一代甚至第2代、第3代。

2014年，著名的《細胞》雜志封面文章報道，前1天或2天，在雄性果蠅的飲食中增加糖類物質，可以通過使胚胎糖代謝相關基因活性發生變化，導致出生的子代果蠅出現肥胖。這說明受孕前的受到高糖這一信息刺激后，誤以為子代也會處于高糖環境中，從而調控了與上與糖代謝相關基因的活性，并通過表觀遺傳機制傳遞給子代，從而導致子代的肥胖。

表觀遺傳學主要研究范文5

十年如一日 醉心腫瘤研究

應建明醫師于1998年獲北京醫科大學醫學學士學位后免試保送攻讀北京大學醫學部病理學系研究生,2000年7月畢業獲醫學碩士學位后分配到中國醫學科學院腫瘤醫院病理科工作。 2003年公派前往美國約翰霍普金斯大學醫學院新加坡研究中心工作,從事腫瘤表觀遺傳學的研究。2004年7月在香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系攻讀博士學位。2007年博士畢業后面臨繼續在國外任職的選擇,應建明內心依舊難以釋懷的腫瘤情結使他回到中國醫學科學院腫瘤醫院病理科工作,現任病理科分子病理實驗室主管。目前已發表論著40余篇,其中SCI論文20余篇,曾獲北京市科技進步三等獎和2006-2007年度香港中文大學研究生最佳研究成績獎。2009年入選北京市科技新星計劃。

應建明醫師的科研工作方向為腫瘤表觀遺傳學及腫瘤標記物的鑒定和應用?，F承擔及參與國家自然科學基金、院所科研項目基金6項,并為國內外多種著名腫瘤雜志的特約審稿人。腫瘤表觀遺傳學改變是腫瘤發生和發展最關鍵的分子機制之一。應建明醫師主要從事發現和鑒定被表觀遺傳學機制尤其是DNA甲基化沉默的新抑癌基因。以國內常見腫瘤如食管癌、鼻咽癌、結腸癌、胃癌、肺癌等為腫瘤模型,應用各種技術如表觀遺傳學方法、基因組學、雜交消減、微距陣雜交等鑒定新的候選抑癌基因。部分研究成果發表于國際著名腫瘤學研究雜志。發現并研究這些被表觀遺傳學調控失活的抑癌基因,不但有利于了解腫瘤發生和發展的分子機制,而且為開發新的腫瘤生物標記物用于腫瘤早期診斷、預后評估及腫瘤分子治療提供了科學基礎和依據。

分子病理學的“踐行者”

通過應建明醫師的講解使我們了解到,在腫瘤診治過程中,外科從術前、術中到術后,放化療從診斷到選擇治療方案,病理診斷的指導作用貫穿始終,包括療效評價以及判斷預后。然而,人類對腫瘤發生發展的認識是局限的,在腫瘤發展的長期連續過程中,傳統病理診斷依靠腫瘤組織形態的表現已經不能滿足對不典型或少見腫瘤的診斷和鑒別診斷。隨著分子生物學和生物醫學的不斷發展,人們對腫瘤的分子機制逐漸得以闡明,病理學診斷步入了新的分子水平異常檢測和鑒別。應建明醫師憑借著十余年的潛心研究和艱苦磨礪,在新的挑戰面臨時毅然承擔了建設和完善了分子病理實驗室的重任,在擔任實驗室主管的一年內逐步開展了以原位雜交、熒光原位雜交(FISH)、PCR、RT-PCR、DNA測序、流式細胞術等技術為主的十余項分子病理檢測項目。這些檢測項目的建立為腫瘤患者的診斷鑒別及促進個體化治療提供了有力的幫助。

腫瘤病理診斷依靠組織形態結合當前較完善的免疫組化技術可以對大部分腫瘤做出正確判斷,但對于某些類型腫瘤尤其是少見類型需要依賴分子病理檢測才能對其良惡性作出判斷,例如,克隆性基因重排檢測用于協助判斷良性淋巴結反應性增生和惡性淋巴瘤;針對腫瘤的特異性染色體易位檢測用于協助鑒別軟組織腫瘤的組織來源。顯而易見,分子病理檢測的應用成為對這部分腫瘤的確診和鑒別分類不可缺少的關鍵性依據,即所謂腫瘤分子分型,直接關系到后續的治療方案選擇。

隨著分子生物學、生物醫學的不斷發展和分子靶向藥物的出現,分子靶向治療已經成為了腫瘤治療的未來發展方向,而這種治療必須以腫瘤特異的分子靶點檢測為前提。這些分子靶點在同一種腫瘤的不同個體之間、甚至同一個體的腫瘤發展的不同階段是存在著差異的,必須根據患者的分子病理檢測結果進行治療方案和藥物的選擇。如檢測HER2基因的表達/擴增狀態、EGFR和KRAS基因的突變狀態是選擇分子靶向藥物曲妥珠單抗、西妥昔單抗和易瑞沙治療乳腺癌、結直腸癌和肺腺癌的前提。大量的臨床研究已證實這些藥物對有適應癥的患者具有很好的療效,反之則有毒副作用。

應建明醫師告訴我們,分子病理檢測項目的建立只是個開始,要確保這些檢測結果的長期準確性和可靠性必須進行嚴格的質量控制,避免檢測結果的假陽性和假陰性。病理科非常注重分子病理檢測的室內外質控,并率先在乳腺癌的檢測項目中貫徹流程管理理念,從標本的收集、固定到檢測實現了嚴格的規范化操作優化流程。目前應建明醫師還擔任著北京市病理質量控制和改進中心的熒光原位雜交(FISH)檢測管理工作組職務。

表觀遺傳學主要研究范文6

    心肌缺血時,有氧代謝發生障礙,葡萄糖利用減少,脂肪酸利用增多,使氧利用率下降,心臟供能不足;同時,無氧代謝導致的酸性代謝產物增加,引起細胞內酸中毒。此外,心肌缺血還能引起氧自由基及鈣離子超載,誘導心肌細胞凋亡,導致嚴重的臨床癥狀。因此,改善能量代謝,清除自由基,減輕鈣超載,抵抗細胞凋亡,實現心肌保護作用成為改善心肌缺血的重要途徑[10]。研究表明,針灸在實現心肌保護方面具有自身的優勢。一方面,針灸可通過改善能量代謝,實現心肌保護。心肌缺血時,能量代謝相關酶發生改變,電針能提高心肌組織糖原、琥珀酸脫氫酶和三磷酸腺苷酶的活性,糾正心肌相關酶的異常,增強能量代謝,改善心肌缺血。另一方面,針灸可減少自由基,緩解心肌缺血癥狀。熱休克蛋白(HSP)屬應激蛋白,能減少氧自由基釋放,減輕心肌缺血損傷,從而保護機體[11]。研究證明電針“內關”穴可以增強缺血心肌細胞HSP90和HSP70mRNA表達,以減少氧自由基的釋放,從而緩解家兔心肌缺血癥狀[12-13];而且,針刺“內關”穴能抑制細胞內Ca2+超載,實現心肌細胞保護,電針“內關”通過上調心肌鈣泵和鈉泵基因表達,增強鈣泵和鈉泵活性,降低心肌細胞內Ca2+含量,從而達到抑制鈣超載,實現對心肌組織的保護作用,表現為促進心電活動、改善心肌組織形態和超微結構[14]。大量研究表明,針刺可以調控凋亡基因的表達水平,延長細胞周期,減少細胞凋亡,保護缺血心肌細胞。有研究指出電針可以調節誘導細胞凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2在家兔缺血心肌中的表達,即抑制凋亡基因Bax和促進抗凋亡基因Bcl-2的表達,抑制心肌細胞凋亡,從而達到保護心肌細胞的作用[15]。c-fos基因是一種原癌基因,參與調節體內許多過程,如細胞周期、細胞分化、腫瘤轉化及細胞凋亡等,正常情況下細胞內c-fos表達呈低水平狀態,心肌缺血可激活c-fos基因的表達從而啟動心肌細胞凋亡。研究表明,電針可降低c-fos基因表達,改善急性心肌缺血的過程[16-17]。所以不難看出,針灸能通過多種途徑實現心肌細胞保護?？傊?針灸干預心肌缺血的療效和機制已初步得到證實和揭示,但尚未完全闡明,在一定程度影響了針灸治療心肌缺血在臨床的應用和推廣。因此,需要引進新的理念、新的方法技術進行深入探索。

    2表觀遺傳調控在針灸治療心肌缺血的機制研究中的應用

    目前主要涉及的表觀遺傳調控包括CG輔酶甲基化、組蛋白轉錄后修飾、RNA干擾等,具體可分為DNA甲基化、蛋白質共價修飾、染色質重塑、微小RNA調控4個方面[18-19]。越來越多的研究表明,表觀遺傳調控在心肌缺血過程中扮演重要角色,參與了疾病的發生、發展及預后的全部過程,因此,我們探討從該角度開展針灸治療心肌缺血機制研究的新方向。2.1表觀遺傳調控與心肌缺血的相關性以動物和人為載體的研究都表明,心肌缺血與表觀遺傳調控密切相關。表觀遺傳標記物在心肌缺血發生發展過程中的變化,反映出DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑及微小RNA是調控心肌缺血的關鍵因素。大鼠神經甲基化系統在心肌缺血中受到抑制,可導致缺血部位的兒茶酚胺濃度升高,作用于心臟,使心率加快,收縮力增強,心輸出量增加;懷孕期間的營養不良會改變DNA甲基化,增加成年后患心血管病的風險,且DNA甲基化在6個特殊位點對產前環境很敏感,可能提高婦女患心肌缺血的風險[20-22]。同時,有研究認為,組蛋白H3賴氨酸4甲基化(H3K4me)轉移酶和它們的輔助因子是調控胚胎發育及細胞特異性的重要因素[23];而Smyd2作為一種組蛋白甲基轉移酶,介導H3K4甲基化,改變心肌細胞組蛋白甲基化修飾和心肌細胞靶基因的轉錄調控,促進心肌細胞分化和發育[24-25]。最新研究報道組蛋白H3賴氨酸27去甲基化酶賴氨酸K特異性脫甲基6A(UTX)可以促進心肌細胞生長發育,UTX基因敲除小鼠因心臟發育障礙死于胚胎發育早期[26]。除甲基化之外,組蛋白的乙?；谛募∪毖械淖饔檬艿綇V泛關注。發生心肌缺血后,心肌細胞蛋白發生了去乙酰化,抑制去乙?；瘎t能減少其損傷,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑通過組蛋白去乙酰化酶Sirt1介導,后者含量增加,能有效促進心肌缺血耐受,誘導心肌保護[27-29]。HDAC-7抑制劑可與缺氧誘導因子(HIF)結合影響基因轉錄,增強HIF活性,從而促進心臟血管新生[30-31]。同時,HDAC抑制劑曲古柳菌素A可降低缺血心肌凋亡基因Caspase3表達,抑制心肌細胞凋亡,也可促進干細胞向心肌細胞分化,介導心肌細胞再生[32-33]。進一步研究發現,組蛋白H3賴氨酸9乙酰化(H3K9ace)與缺血心肌保護密切相關,通過調節血管再生因子、細胞凋亡因子和HSP基因表達達到抗缺血性損傷效果。其中VEGF、Sirt1與組蛋白賴氨酸乙?；P系最為密切[34-39]。除組蛋白修飾之外,microRNA上調或下調通過作用于靶基因激活相應的分子信號通路參與心肌保護,調控心肌缺血損傷。染色體重塑也被證明與心肌細胞生長發育相關[40-41]。

    總之,DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA等表觀遺傳調控在心肌缺血過程中具有重要意義。2.2表觀遺傳調控與針灸防治心肌缺血機制研究從上述表觀遺傳調控與心肌缺血的相關研究成果可知,表觀遺傳調控介導細胞凋亡、心肌細胞保護和心臟血管再生,在心肌缺血發生發展過程中具有特殊地位,是目前醫學研究的熱點。從該角度切入進行針灸防治心肌缺血研究,必然是今后研究的一個新方向。同時,結合表觀遺傳調控自身特性,即強調除了DNA和RNA序列以外,還有許多調控基因信息,雖然本身不改變基因的序列,但其通過基因修飾、蛋白質與蛋白質、DNA和其它分子的相互作用,多層次、多途徑影響和調節遺傳基因的功能和特性,這些調節同時存在可逆性。這與針灸作用整體性、綜合性、雙向性、多靶點的特點具有一定的相似性。因此,將表觀遺傳學的理念和技術引入針灸抗心肌缺血機制研究,乃至整個針灸研究領域,都具有較強的可行性。結合針灸自身優勢特點,以及其抗心肌缺血研究現狀,融合上述表觀遺傳調控在心肌缺血發生發展過程的作用特點,我們認為,今后的研究可從兩個方面進行,一是針灸對心肌缺血疾病的預防。治未病思想歷來是中醫理論的核心,早在《黃帝內經》中就強調“不治已病治未病”?，F代研究證實,針刺具有提高機體機能的作用,如實施心肌缺血再灌注手術前針灸“內關”穴,能提高心肌細胞耐缺血能力,延長動物生存期,這無疑為心肌缺血患者贏得了寶貴的搶救時間[42]。而表觀遺傳調控與之密切相關,HDAC直接參與耐缺血,如果以此進行深入研究,一旦得以證實,將為臨床進行再通手術前實施針灸干預的應用提供科學依據[43]。另一方面,則是在現有的研究基礎上,繼續深入探討針灸抗心臟缺血機制研究。根據心肌缺血的不同階段,有重點地開展相應研究。如急性期、亞急性期,主要圍繞針灸促心肌細胞存活、抑制細胞凋亡,以及改善能量代謝,從而實現心肌細胞保護進行研究。針灸能有效調控心肌組織中Sirt1、HSP70、Caspase3、c-fos、Bcl-2等物質的表達,實現保護心肌目的,但其背后的調控機制如何,尚未得到證明。研究表明,HDAC能有效調控Caspase3表達,H3K9ace能影響HSP70水平等,從這些角度深入揭示針灸促心肌保護機制,將為針灸的更廣泛應用提供基礎。在慢性期,則主要圍繞促進血管新生開展。已有的研究證實針灸能促缺血區域的血管新生,且與VEGF密切相關,但調控VEGF表達發生改變的機制并未得到證明。腫瘤存在大量的新生血管,研究中發現,H3K9ace在此過程中扮演重要角色,我們可以推測,在針灸促VEGF表達,介導血管新生過程中,H3K9ace可能具有重要意義。同時,也可以充分結合針灸抗心肌缺血機制研究成果,著重篩選出相應優勢靶點,進行新藥開發,或許可能成為新藥開發的新靶點。除此之外,還可進行相應的拓展。研究表明,心臟中存在心肌干細胞,在某些影響因素干預下,能不斷增殖、分化形成新的心肌干細胞。這個過程中表觀遺傳調控發揮重要作用[44]。針灸有促體內干細胞增殖、分化的能力,比如促腦內神經發生,實現腦保護[44-45]。那么針灸是否也能促進心臟干細胞增殖、分化,實現心肌保護?從表觀遺傳學的角度研究,也將成為我們關注的方向。