前言：尋找寫作靈感？中文期刊網用心挑選的銀屑病治療與遺傳藥理學研究分析，希望能為您的閱讀和創作帶來靈感，歡迎大家閱讀并分享。

眾多研究表明，遺傳因素在疾病治療反應的個體差異中起了重要作用因此，借助遺傳藥理學研究，可以使量體裁衣式的個體化醫學真正服務于患者。銀屑病局部治療藥物主要分為：維生素D類、焦油類、蒽類、潤膚類、糖皮質激素類、維A酸類、細胞毒類以及其他類。此外，由于銀屑病光療法的療效也有涉及到遺傳因素，所以也于本文進行評述。

維生素D類

1.維生素D類簡介：維生素D類制劑和維生素D的結構類似，本身具有基本的鈣鹽平衡調節能力，因此被用于治療骨質疏松病人。然而，它的作用遠遠不止于此，在很多疾病中都有應用。如腫瘤、自體免疫性疾病、炎癥性疾病以及皮膚疾病。其中在皮膚疾病，已經觀察到維生素D類制劑對銀屑病患者有很好的療效。一般認為，維生素D類制劑抗銀屑病的作用主要是通過結合角質形成細胞內的維生素D受體（VDR），接著和視黃醇X受體（RXR）形成異源二聚體并結合相關轉錄因子，再與DNA的維生素D效應元件（VDRE）結合調節轉錄，從而促進角質形成細胞的分化以及抑制其增殖。目前，局部用維生素D類制劑主要包括卡波三醇（Calcipotriol）和卡西醇（Tacalcitol）軟膏，并以卡泊三醇應用居多。少數患者使用卡泊三醇軟膏后可能有暫時性的局部刺激，極少數患者可能發生面部皮炎，并且過量使用卡泊三醇可能導致血清鈣升高，停藥后可恢復正常。

2.維生素D類的遺傳藥理學：盡管維生素D類制劑在銀屑病患者有較好的療效，但存在較大個體差異，所以開展遺傳藥理學研究具有重要的臨床意義。目前，關于維生素D類制劑的研究主要集中在VDR基因上，因為它是維生素D類制劑的直接作用靶點。VDR為類固醇激素／甲狀腺激素受體超家族成員，本質上是一種配體依賴的核轉錄因子，位于人類染色體12q13上，由9個外顯子組成。盡管已經有14個轉錄本被報道，但大多數都產生經典的427個長度的氨基酸。陳等報道了VDRmRNA的過表達和銀屑病人服用1a，25－（OH）2D3的療效正相關。因此，這提示了VDR基因的突變可能影響病人的藥物反應。

最常見的VDR多態性位于翻譯起始區和3＇末端。主要包括外顯子2上的Fok1F突變，內含子8上的Apa1A和Bsm1B，外顯子9上的Taq1T以及多聚尾A區域的一個微衛星突變Poly（A）S［14］。研究表明，這些突變位點存在明顯的種族差異。例如，Fok1F等位基因，在高加索人群頻率為34％，亞洲人群為51％，非洲人群為24％。盡管F等位基因編碼的蛋白短于f等位基因3個氨基酸，但在功能上具有更高的轉錄活性，因此對配體具有更敏感的反應性；位于3＇末端區域的Apa1A、Bsm1B、Taq1T和Poly（A）S四種突變頻率分別如下：高加索人群為44％、42％、43％和41％；亞洲人群：74％、7％、8％和12％；非洲人群：31％、36％、31％和29％。此外，由于Apa1A、Bsm1B、Taq1T和Poly（A）S四種突變兩兩之間存在連鎖不平衡，所以一些研究進行了單倍型分析，以進一步觀察聯合作用對表型的影響［15－16］。另一個突變－1012A＞G位于外顯子1a（轉錄起始區）。從位置推測，這個突變可能影響基因的調控。它編碼產生的蛋白可以和GATA結合蛋白－3（GATA－3）轉錄因子相結合（GATA－3具有促進T細胞向Th2細胞分化的能力）而影響T細胞的分化［17］。來自人類基因組單體型圖計劃（HapMap）的數據顯示：G等位基因的頻率在美國猶他州人為38％，漢族北京人為1％，肯尼亞人為11％。一項涉及206個銀屑病人的研究中，Halsall等通過單基因分析發現：Taq1T等位基因和TT基因型與卡泊三醇的療效正相關（P＝0．05和0．03）；－1012A＞GAA基因型同樣增加卡泊三醇的療效（P＝0．04）；在基因型聯合分析中，具有AAFF、AATT和FFTT基因型的病人用藥后療效增加（P＝0．03，0．005和0．01）。另一項由日本人指導的研究同樣認為Fok1F攜帶者增加卡泊三醇的治療效果（P＜0．05）。然而，一個土耳其家系研究卻認為攜帶Taq1T純合子的患者降低卡泊三醇的反應。此外，還有一些研究認為VDR多態性和卡泊三醇的療效沒有相關性，不過他們的樣本量都不大。由于各研究結果的不一致，所以對于維生素D類制劑的療效和VDR多態性的相關性仍有待于進一步研究。

焦油類

1.焦油類簡介：焦油類制劑是由植物或礦物干餾提取，含有多種多環芳烴類化合物，如萘、苯、酚等。焦油類制劑通過抑制DNA合成，減低細胞核的有絲分裂時間而發揮抗細胞增殖，并且具有致光敏的作用。粗制煤焦油是焦油制劑的一種，臨床上治療銀屑病以此種劑型療效最好。焦油制劑和長波紫外光（UVA）聯用對銀屑病有更好的療效。另外，對于其他制劑無效或有反應卻不能應用的患者，焦油制劑仍然具有很好的適用性。焦油制劑的副作用比蒽類及皮質類固醇少，主要包括：臟、刺激、有異味、毛囊炎、痤瘡、變應性接觸性皮炎、光毒性等。

2.焦油類的遺傳藥理學:焦油類制劑含有致癌成分，其代謝在人體主要經谷胱甘肽S轉移酶（GSTM1）進行脫毒。GSTM1屬于谷胱甘肽S轉移酶（GSTs）超家族，主要在肝臟中表達，為體內生物轉化Ⅱ相轉移酶，并通過直接結合于多環芳烴類化合物或通過與還原型谷胱甘肽結合而發揮解毒功能。GSTM1定位于人類染色體1p13．3，有8個外顯子，編碼219個氨基酸，具有高度的多態性，正常人群中就存在其編碼基因完全缺失的多態，如GSTM1＊0。GSTM1＊0又被稱為GSTM1null，該突變是由于基因組中大片段的序列缺失而導致GSTM1整個基因的缺失。由于缺失純合子攜帶者體內沒有GSTM1蛋白的表達，因此導致機體對化學致癌物的解毒功能下降或喪失，從而使得個體患腫瘤的危險性增加［24］。在不同種族，GSTM1＊0基因型頻率跨度較大。它在歐洲人群為38％～67％；亞洲人群為33％～63％；非洲人群為22％～35％［25］。一項研究表明，和GSTM1＊0非攜帶者相比，GSTM1＊0攜帶者尿1－羥基芘（一個用于衡量致癌物多環芳烴暴露程度的生物標記）的值具有明顯增加趨勢；對煤焦油制劑中的多環芳烴化合物含量標準化后再次進行比較，GSTM1＊0攜帶者其值達到非攜帶者的2倍（P＜0．05）。這似乎提示了銀屑病GSTM1＊0攜帶者具有更高的基因毒風險，因此這類患者應當盡可能避免使用焦油制劑。然而，考慮到以下因素，這個突變的臨床實際意義仍需要進一步的研究來證實：（1）這項試驗僅有15個受試者，樣本量太小；（2）缺乏類似的重復性試驗；（3）仍然沒有確切的依據來證明焦油制劑的應用和致癌性相關聯。#p#分頁標題#e#

蒽類

1.蒽類簡介:蒽類制劑地蒽酚（Dithranol），又名蒽林，在維生素D類制劑問世前常作為銀屑病的首選藥物。地蒽酚屬于強還原劑，是最有效的局部抗銀屑病藥物之一。該藥主要的藥理作用包括抗上皮細胞增殖、誘導上皮細胞分化及抗炎作用。地蒽酚的副作用主要包括：皮膚、指甲發生紅褐染色；可引起結膜炎，所以不可用于面部；該藥具有一定毒性，所以不能用氮酮等促滲劑來配方，否則容易吸收引起毒性反應；此外還可引起肝臟、腸道以及神經系統中毒。

2.蒽類的遺傳藥理學:目前涉及地蒽酚的遺傳藥理學研究很少，僅搜索到一篇在銀屑病方面的文章。利用基因芯片數據，Koczan等人比較了11個銀屑病患者疾病活動期和使用地蒽酚后緩解期外周血單核細胞中基因的表達差異。結果發現，采用1．5倍的Cut－off值，有18個基因的表達明顯發生變化。其中白介素－8（IL－8），膜聯蛋白－A3（Annexin－A3），環氧酶－2（COX－2），G0／G1轉換蛋白－2（G0S－2）以及前B細胞增強因子（PBEF）在疾病活動期上調最為顯著；而只有細胞周期蛋白依賴型激酶抑制劑1C（CDKN1C）下調最為明顯，并且唯一。隨后，他們進行了樣本集的擴大，利用實時定量RT－PCR的方法對IL－8、An－nexin－A3、COX－2、G0S－2和PBEF的差異表達進行驗證。在對檢驗水準Bonferroni校正后，發現前四種基因的表達在疾病活動期仍表現出明顯的上調（P＜0．05）；盡管PBEF沒有達到統計學意義，但具有明顯的上調趨勢（P＝0．07）［28］。在疾病活動期表達最顯著的IL－8（3．8倍的差異表達）所編碼的蛋白具有多種生理功能，主要涉及單核淋巴細胞的趨化與激活，同時它具有強的促淋巴細胞增值作用。COX－2（2．7倍）的產物是一種環氧化物酶，能夠把花生四烯酸代謝為血栓素和前列腺素。而這些代謝物是參與炎癥反應的重要物質。G0S－2（2．6倍）是G0／G1轉換基因家族成員，其產物具有調節淋巴細胞周期的作用。PBEF（2．3倍）編碼的蛋白功能并不是很明確，有研究認為它可以被白介素－1b（IL－1b）和腫瘤壞死因子－a（TNF－a）等炎癥因子誘導而上調。NR1D2（1．6倍）編碼的蛋白是一種上調基因表達的孤核受體，功能不是很清楚；DSC－2（1．5倍）的產物屬于鈣粘蛋白家族的細胞黏附分子，在上皮細胞間起黏附作用。而CDKN1C（1．6倍）是唯一一個在本試驗發現對疾病產生抑制作用的基因，其產物具有阻礙細胞周期的作用?？傊?，以上基因編碼的蛋白在參與炎癥反應以及細胞周期調控方面具有重要意義。因此，通過對不同疾病時期基因表達差異的研究，不僅有助于對銀屑病發病機制的進一步認識，而且可能在預測藥物療效和毒性方面有重要的啟示。

光療法

1.光療法簡介:中波紫外光（UVB）和UVA被廣泛用于銀屑病的治療，它們主要通過調節皮膚免疫系統來發揮對多種皮膚病的治療。研究表明，波長在311～313nm的窄帶UVB（NBU－VB），療效明顯優于傳統的UVB以及寬帶UVB，幾乎和補骨脂素聯用UVA（PUVA）相當，但副作用明顯低于PUVA。動物和少數人體研究結果表明，NBUVB的腫瘤發生率比UVB或PUVA小，并且可應用于妊娠婦女和兒童。NBUVB可以和許多藥物聯合應用，如與局部藥物卡泊三醇或地蒽酚合用。此外，NBUVB還可以和口服維A酸類藥物聯用。

2.光療法的遺傳藥理學:幾個研究顯示NBUVB通過增加維生素D的血漿水平而對銀屑病起治療作用［30－31］。在前面描述了維生素D類制劑通過直接結合VDR對角質形成細胞產生抗增殖促分化作用；并且VDRmRNA的表達和銀屑病人的療效相關，因此，這提示了VDR的變異有可能影響NBUVB對銀屑病的治療作用。在一項臨床試驗中，Ryan等通過93個尋常型銀屑病患者，評估了5個VDR多態性位點（Fok1、Apa1、Bsm1、Taq1和－1012A＞G）關于NBUVB對銀屑病患者的療效。結果發現，Taq1多態性可以明顯預測光療后銀屑病人緩解期的長短，即與CT和TT攜帶者相比，CC純合子有更短的緩解期（P＝0．026和0．013）［32］。Taq1多態性是發生在VDR基因3＇端外顯子9上一個T到C的沉默突變，盡管氨基酸沒有改變，但有研究認為這個多態性可以引起VDR活性的改變。總之，目前涉及銀屑病光療法的遺傳藥理學研究很少，所以仍需要大量試驗來驗證其結果的可靠性。各基因表達及多態性與銀屑病局部治療的關系。5結語和展望隨著后基因組時代的日益深入，新技術、新方法的涌現和發展大大加速了個體化醫學的進程。遺傳藥理學主要整合了分子生物學、生物信息學、藥理學、統計學等學科，通過大量試驗獲得的海量數據來分析挖掘遺傳標記和表型間的相互聯系，如對藥物療效和不良反應的預測，從而完成由傳統經驗式的醫學模式向基因導向的個體化醫學模式轉化。

目前，關于銀屑病局部治療的遺傳藥理學研究仍存在一些限制。首先是所研究的群體在地域和種族上具有異質性；其次是所選用的都是小樣本；再者，銀屑病本身屬于復雜疾病，諸多微效基因的聯合作用增加了各個標記識別的難度；最后，治療的療效和毒性不僅受到遺傳因素，而且還受到各種環境因素的影響。另外，更值得注意的是：目前關于銀屑病局部治療的遺傳藥理學研究基本局限在國外，在我國幾乎還是空白，而在外國人群獲得的數據并不一定適用于我們中國人。因此，在不斷尋求克服這些限制的同時，我們更應該加速和發展我國在銀屑病局部治療的遺傳藥理學，并亟待更多的基礎和臨床學者來參與。

本文作者：孟祥光 李智 王先猛 周宏灝 單位：長沙中南大學臨床藥理研究所 河南鄭州市中心醫院